2026 年重要方案偏离：ICH E6(R3)、中国 GCP、欧盟/英国严重违背规则及 FDA 草案下的一项偏离与四种输出

内容提要。 多区域临床试验中的一项偏离如今会产生四种输出：ICH E6(R3) 第 3.9.3 节的重要性分级；自 2026 年 9 月 1 日起向伦理委员会和申办方提交的中国第 23 条报告（且未规定天数）；根据 EMA 指南及英国法规第 29A 条做出的欧盟或英国七天严重违背判定；以及在 2026 年 9 月 28 日仍标注为“草案”和“不用于实施”的 FDA 草案路径。[1] [2] [3] [4] [5] [6] FDA 于 2025 年 9 月发布的最终版 E6(R3) 指南重申了第 3.9.3 节的“may”，且在该指南中“should”表示建议或推荐，但并非强制要求。[7] ICH E3 问答（R1）中日期为 2012 年 7 月 6 日的问题 7 使用了这些“may”动词；而 2024 年 12 月草案的引用在两个分句中均使用了“might significantly affect”。[8] [9]

一项偏离的四种输出

这四种输出即为下文列出的语句。21 CFR 312.66 作为美国现行关于向 IRB 报告变更和非预期问题的法规语句，列于草案列旁。21 CFR 312.60 是关于按照研究计划开展研究的美国现行法规语句。[10] [11]

本文后文的记录行正是针对一项偏离列明这四种输出以及 312.60 和 312.66 问题之处。

建议抄录的语句与留在草案中的引文

将第 3.9.3 节抄录至试验方案标准中，并将草案中“might significantly affect”的引用保留在草案列中。这两处语句属于不同的文件。申办方的分类实践与该措辞对比是各自独立的问题。[1] [8] [9]

ICH E6(R3) 第 3.9.3 节规定：

申办方应当制定必要的针对具体试验的标准，以将方案偏离分类为重要方案偏离。重要方案偏离是方案偏离的一个子集，其可能显著影响试验数据的完整性、准确性和/或可靠性，或者可能显著影响受试者的权益、安全或福祉。[1]

FDA 的 E6(R3) 指南页面显示 2025 年 9 月以及“最终版”（Final）标签。[12] 该 PDF 重复了该实施语句，包括“may significantly impact”、“may significantly affect”、“trial data”和“participant”。[7] 同一 PDF 的前言指出：

在机构指南中使用“should”一词，意味着某事项属于建议或推荐，但并非强制要求。[7]

英文第 4 阶段术语表中没有方案偏离词条，因此此处使用的定义载于第 3.9.3 节。[1] [12]

ICH E3 问答（R1）问题 7（日期为 2012 年 7 月 6 日的现行版本）回答了临床研究报告应当将哪些情形视为重要偏离：

重要方案偏离是方案偏离的一个子集，其可能显著影响研究数据的完整性、准确性和/或可靠性，或者可能显著影响受试者的权益、安全或福祉。[8]

问题 7 将方案偏离定义为对方案中规定的研究设计或规程的任何改变、差异或偏离。对于特定试验，该定义部分取决于研究设计、关键规程、数据、受试者保护以及计划的分析。申办方可以修改 E3 的示例，这些示例包括违反关键入选标准入组以及未能收集主要终点所需的数据。两个分句均使用了“may”。[8]

2024 年 12 月草案称其正在采纳 ICH E3(R1) 的定义，并在数据分句和权益分句中均将“might significantly affect”置于引号内。[9] 脚注指向了 FDA 2013 年 1 月的 E3 问答指南。此处的对比是与日期为 2012 年 7 月 6 日的 ICH 文件进行比对。在草案后文中，相同的措辞再次出现，但未加引号。[8] [9]

第 3.9.3 节并未提供通用的示例清单。E3 列举了关键入选标准及主要终点数据作为申办方可修改的示例。[8] 为试验设定分类、由识别人员以外的人员进行确认，并在方案定稿前完成该项工作，这些内容已载于 E3 问题 7、第 3.9.3 节以及 TransCelerate 2021 年 3 月的指南中。[13] 2026 年的新增内容在于状态图谱：最终文本中的动词、2024 年 12 月引文中的动词、于 2026 年 9 月 1 日发生变化的中国法规语句、现行有效的美国 IRB“shall”要求，以及草案中仍保留的 2024 年 12 月路径。[6] [9]

研究者记录的事项，以及第 3.12.2 节通知的内容

第 3.12.2 节包含两个门槛：开展带有纠正和预防措施的根本原因分析，以及对文本所称严重不依从进行通知。21 CFR 312.66 是关于向 IRB 报告变更和非预期问题的美国现行法规语句。草案中范围更广的 IRB 建议则保留在草案列中。[1] [9] [10]

第 2.5.3 节指出，研究者应当记录所有方案偏离，包括当申办方通报的偏离涉及该研究者的受试者及试验实施时所通报的偏离。对于被认定为重要的偏离，研究者应当说明原因，并在适用情况下采取措施防止再次发生。交叉引用的条款为第 3.9.3 节。[1] 第 2.5.4 节和第 2.5.5 节仅允许在消除即刻危险的情况下发生偏离：应及时通报申办方，并向 IRB 或独立伦理委员会以及在适用情况下向监管机构报告该危险、变更以及任何拟议的修订案。[1] 第 3.11.4.5.1(b) 节指出，监查应当向研究者通报相关偏离，重点标出重要偏离，并酌情重点针对这些重要偏离开展整改。[1]

第 3.12.2 节随后对申办方的应对措施进行了区分：

若发现显著影响或有可能显著影响试验受试者的权益、安全或福祉，或者试验结果可靠性的不依从情况，申办方应当开展根本原因分析，实施适当的纠正和预防措施，并确认其充分性（除非有其他合理解释）。在申办方发现可能显著影响试验受试者的权益、安全或福祉，或者试验结果可靠性的问题（即严重不依从）时，申办方应当根据适用的监管要求通知监管机构和/或 IRB/IEC，并酌情通知研究者。[1]

FDA 的最终版 E6(R3) 指南在相同的前言说明（即“should”意为建议或推荐，但并非强制要求）下重申了该两级结构。[7] 通知语句指明了适用的监管要求，且本身并未设定七天的时限要求。[1]

如果研究者、机构或服务提供商的显著不依从问题在纠正后仍持续存在，第3.12.3节规定申办方应考虑终止其参与，并在这些情况下酌情及时向监管机构和IRB或独立伦理委员会通报该严重不依从问题，并采取行动将对试验参与者以及对结果可靠性的影响降至最低。[1]

附录C指出，如果产生了所列的试验记录，则其被视为必备记录且应当予以保存。关于不依从记录和报告（包括方案偏离以及纠正和预防措施）的那一行未指明任何系统。[1]

21 CFR 312.66，正如法律信息研究所（Legal Information Institute）的e-CFR页面于2026年9月28日所显示，内容如下：

研究者还应当保证，其将及时向IRB报告研究活动的所有变更以及涉及人类受试者或他人风险的所有非预期问题，并且未经IRB批准，其不会对研究做出任何变更，但为消除对人类受试者的明显即刻危害所必需的情况除外。[10]

在同一网站和日期上，21 CFR 312.60规定，研究者负责确保试验按照签署的研究者声明、试验方案以及适用法规进行，并负责保护由该研究者照料的受试者的权益、安全和福祉。[11] 所展示的两个条款均不包含“重要方案偏离”这一术语。[10] [11]

2024年12月草案引用了312.66，随后提出了更宽泛的建议：“在可行的情况下，FDA建议，被归类为重要的方案偏离在识别时，由研究者根据IRB的书面程序向IRB提交。”[9] 该草案中申办方的一处时限被保留为“在x天内”。脚注2在该草案中将“方案”扩大至监查计划和统计分析计划。脚注6引用了ICH E6(R2)，而2025年9月的最终版E6(R3)指导原则仍是较晚的最终文本。第35行至第39行指出，“should”表示建议或推荐，但并非强制要求。[7] [9] [12]

21 CFR 812.150(a)(4)是一项医疗器械规定：针对为保护生命或身体健康而发生的紧急偏离，在紧急情况发生后不迟于5个工作日通知申办方和审查IRB，以及针对其他变更或偏离需取得申办方的事先批准。该页面的下一分句写道“还要求按照§ 812.35(a)FDA和IRB”，并省略了“批准”。[14] 在变更可能影响科学合理性或参与者的权益、安全或福祉时，该草案关于需获得FDA和IRB事先批准的进一步主张，从该页面来看仍未得到证实。[9]

中国，自2026年9月1日起

该 2026 标准由上海市药品监督管理局从 NMPA 2026 年第 50 号公告（日期为 2026 年 5 月 21 日）重新发布，于 2026 年 9 月 1 日生效，并在该日废止 2020 年第 57 号公告。[2] [3]

第23条开篇规定主要研究者和经授权的研究人员应当遵守试验方案。第(1)项规定：

应当按照伦理审查委员会批准的试验方案实施临床试验。如偏离试验方案，应当记录，对重要方案偏离进行解释，采取适当的纠正和预防措施，并向伦理审查委员会和申办者报告。 [2]

按本文的读法，该项可表述为：应当按照伦理审查委员会批准的试验方案实施临床试验。如偏离试验方案，应当记录；对重要方案偏离，应当进行解释，采取适当的纠正和预防措施，并向伦理审查委员会和申办者报告。

“应当”仅出现了一次，位于“记录”之前。将解释、措施和报告与重要方案偏离相关联的理解，遵循了“对重要方案偏离”这一主题短语。该句未规定天数。第54条定义了五个术语，而“重要方案偏离”在该列表之外。[2]

第(2)项则是另一种不同的偏离，即在未预先获得伦理委员会同意的情况下为消除紧急危害而做出的偏离：

为消除对试验参与者的紧急危害，在未获得伦理审查委员会同意的情况下，偏离试验方案，主要研究者应当及时向伦理审查委员会、申办者报告，并说明理由。 [2]

即主要研究者应当及时向伦理审查委员会、申办者报告，并说明理由。2020年用语“必要时报告药品监督管理部门”在此款中并未出现。[2]

第14条第(1)项将“重要方案偏离报告”列在伦理委员会的审查文件之中。第14条第(5)项要求对紧急危害偏离以及严重和持续的不依从问题给予重点、及时的关注。[2]

在2020年第57号公告的国务院公报中，2020年标准已经要求对偏离进行书面记录。第20条第(3)项规定：

研究者或者其指定的研究人员应当对偏离试验方案予以记录和解释。 [15]

对该公报文本的检索未发现任何“重要方案偏离”的表述。该结果反映了所检索到的2020年规范性文件。第20条第(4)项增加了向伦理委员会和申办方报告紧急危害，并在必要时向药品监督管理部门报告的要求。[15]

第43条第(2)项关于动词的全文如下：

发现对试验参与者的权益和安全，或者对试验结果的可靠性产生或者可能产生显著影响的不依从问题时，申办者应当及时分析根本原因，采取适当且充分的纠正和预防措施，及时书面报告伦理审查委员会。 [2]

第43条第(3)项：

发现严重、持续的不依从问题时，申办者应考虑终止主要研究者、临床试验机构或者服务供应商继续参加临床试验，及时书面报告伦理审查委员会，并采取措施将对试验参与者和试验结果的可靠性的影响降至最小。如违反试验方案或者本规范的问题严重时，申办者可追究相关人员的责任，并报告药品监督管理部门。 [2]

“应当”、“应考虑”与“可”保留在刚才引用的条款中。第43条第(2)项规定“应当”报告的对象是伦理委员会。第43条第(3)项向药品监督管理部门的报告使用的是“可”。2020年第53条第(3)项向药品监督管理部门“应当报告”的要求位于不同的句子中，与因严重或未纠正的不依从问题而终止相关联。第3.12.2节的通报层级规定为“监管机构和/或IRB/IEC”，“按照适用的监管要求”。[1] [2] [15]

NMPA 2025 年第 125 号公告（日期为 2025 年 12 月 22 日，依上海市重新发布版本解读）称，在 2026 年 3 月 31 日之后实施的药物临床试验适用 ICH E6(R3) 技术指导原则。药品审评中心被指定负责技术指导。[16] 2026 年问答将 GCP 定性为规范性文件和执法依据。E6(R3) 中的操作细节、推荐做法和概念性描述不纳入 GCP，而是通过全文实施来处理。[17] 这仍然属于适用和全文实施，但并不等于主张每一个 ICH “should”都是独立的中国处罚条款。

第54条规定，其他术语可参考中文E6(R3)术语表。该术语表文件目前仍未检索到，且英文Step 4术语表中没有方案偏离词条，因此此处采用的分级依据仍为第3.9.3节。[1] [2] 2026年发生变更的语句是关于重要偏离报告的规定。2020年标准此前已要求对偏离进行记录和解释。[15]

七天检验是一项不同的决定

七天严重违背判定采用了其自身的语句。截至2026年9月28日查阅的英国法规第29A条，使用了“shall”和“likely to effect”的表述。[5]

EMA指南引用了Regulation (EU) No 536/2014第52条，该引文与EUR-Lex 2022年12月5日合并文本一致。在第1节中，该指南规定如下：

“1. 申办方在获知对本法规或违背发生时适用的试验方案版本的严重违背后，应当不得无故拖延，但至迟不晚于获知该违背后的七天内，通过欧盟门户网站通知相关成员国。

2. 就本条而言，“严重违背”是指可能在显著程度上影响受试者的安全和权益，或影响临床试验中所产生数据的可靠性与稳健性的违背。”[4]

关于方案偏离，该指导原则指出，ICH E3 问答（R1）中所定义的重要偏离“不等同于严重违背的定义，因此重要偏离不一定也是严重违背，反之亦然”，且并非每项重要偏离都需要作为严重违背通过临床试验信息系统进行报告。[4] 在职责列表中，通过该系统进行的报告应在申办方获知后 7 个日历日内完成。在申办方拥有基于证据的合理理由的情况下，该指导原则期望在 7 天内先提交报告，同时平行开展调查。[4]

英国法规第 29A 条（显示截至 2026 年 9 月 28 日为最新）规定：

临床试验申办方应在获知该违背后 7 天内，就以下事项的任何严重违背书面通知许可机构：(a) 与该试验相关的药物临床试验质量管理规范条件与原则；或 (b) 与该试验相关的方案（按照第 20 条至第 22C 条法规不时修改）。[5]

法定定义使用的是“effect”：很可能在显著程度上影响参与者的安全性、身体或精神完整性，或试验的科学价值。[5] 欧盟引用使用的是“affect”，其关注的利益是受试者的安全与权利，或数据的可靠性与稳健性。[4] 两者均为申办方的七天通知。第 3.9.3 节则是另一句话。[1]

立法注释将“modified”、第 20 条至第 22C 条法规的交叉引用以及“participants”归因于 2026 年 4 月 28 日的 SI 2025/538。第 29A 条法规于 2006 年增入。[5] 当天发布的 MHRA 网页称，该义务“在经修订的《临床试验法规》中保持不变，并反映了与此前未经修订的《临床试验法规》（2026 年 4 月 28 日之前的版本）相同的要求”。[18] 这项七天义务可追溯至 2006 年。

同一页面指出，方案和 GCP 偏离普遍存在，其中大多数属于技术性偏离，并非每项偏离都需要作为严重违背向 MHRA 报告。“Majority”（大多数）是 MHRA 的用词。申办方被告知不得将此类通知用于对中心或服务提供商的惩罚性用途。HRA 程序要求向研究伦理委员会发出通知。并非每起严重不良事件或可疑且非预期严重不良反应都是严重违背。计时从负有通知职责的一方获知时开始。[18]

EMA 的 ICH E6 网页使相关原则和附件 1 于 2025 年 7 月 23 日生效，附件 2 于 2027 年 1 月 15 日生效。[19] 对附件 2 第 4 步 PDF 的检索未发现出现过“protocol deviation”、“serious breach”或“3.9.3”。该附件的第 3.9 节为安全性评估。附件 2 对去中心化要素的作用则在该词语检索范围之外。[20]

在一份仍标为草案的文件中，案卷意见提出了什么

ACRO 于 2025 年 2 月 28 日要求 FDA 替换的报告相关语句，位于 FDA 网页（于 2026 年 9 月 28 日重新获取）仍标明不用于实施的草案中。[6] [21]

ACRO 针对案卷 FDA-2023-D-5016 的意见引用了草案第 194 行至第 198 行，其中包括研究者应使用突出重要偏离的程序向申办方报告其获知的所有方案偏离这一语句。ACRO 要求 FDA 将该段落替换为以下内容：

当研究者发现发生了申办方在方案或其他研究特定说明中所定义的重要偏离时，应通过方案或其他研究特定说明中规定的报告流程立即向申办方报告该偏离。申办方随后应就如何处理提供指导，包括围绕患者能否继续参与研究的决定，或采取其他措施以最大程度降低对患者或试验完整性的风险。[21]

ACRO 所要求的语句将分级的决定权交由申办方的定义，并通过方案已给出的说明传导研究者的报告。同一信函指出，少数试验使用 EDC 或其他面向中心的系统，而大多数申办方和 CRO 则在没有面向中心的直接报告界面的 CTMS 中跟踪和管理方案偏离。“Most”（大多数）是 ACRO 的用词，是该协会对其会员实践的描述。FDA 的回应仍未被检索到。[21]

在同一信函中，ACRO 对第 3.9.3 节的括号说明为“即那些影响试验参与者的权利、安全和福祉以及结果可靠性的偏离”。[21] 第 4 步的语句使用了“may significantly”（可能显著），并包含了试验数据的完整性、准确性和/或可靠性。[1] 括号内容记录了该意见。应当抄录的语句仍为第 3.9.3 节。

ACRO 随后提出的一份意见（日期为 2025 年 9 月 17 日，发布于 2025 年 10 月 29 日）在其主题行中要求进行针对性修改，以加强草案基于风险的框架、减少过度报告，并使草案与欧盟和英国的指南保持一致。附件仍未被阅读，因此未使用该信函中的任何逐行修改。[22] 案卷中的其他文件以及 FDA 的回应仍未被检索。这一空白与经核实的不存在意见是截然不同的。[6]

针对案头偏离事件的一行记录

填写一行：事件、第 3.9.3 节标准、与研究者陈述分开保留的申办方确认分级、适用第 23 条时的中国报告、基于欧盟或英国措辞的严重违背“是/否”判定、312.60 与 312.66 问题，以及一个仅限草案的空白单元格（除非团队选择遵循 2024 年 12 月的文本）。该行应用了上述语句。申办方之间的存储实践处于这些语句所显示的内容之外。[1] [2] [4] [5] [9] [10]

TransCelerate 于 2021 年 3 月发布的指南已经说明应将这两类偏离均存储在经验证的存储库中，并列举了 CTMS、EDC、试验主文档或定制系统作为示例。第 10.1 节将向监管机构的快速报告交由当地要求决定。该指南早于 E6(R3) 第 4 步、2024 年 12 月草案以及 2026 年中国标准。附录 C 未指明具体系统。[1] [13] ACRO 对其会员日志存放位置的描述依然只是 ACRO 的描述。[21]

EClinCloud 的电子数据采集（EDC）产品与其临床试验管理（CTMS）产品是相互独立的产品。团队可以将记录到的偏离保存在一个产品中，而将申办方确认的分级、中国报告状态以及严重违背判定作为独立的字段保存在另一个产品中。

对照该记录行审读的两篇公开评述

两份公开记录未对重要级别作出归类。于2025年12月15日采纳的EMA GCP检查员工作组2024年报告中，包含了中心层面的示例：未察觉的偏离、对试验用药品时间的延迟发现，以及在随机化前未完成的入组资格评估。[23] FDA在2025年3月17日至20日进行检查后，于2026年4月29日向Sourav K. Mishra医学博士发出的警告信中引用了21 CFR 312.60：方案0270-22禁止使用CYP3A4和CYP2D6抑制剂，而全部三名入组受试者均接受了阿瑞匹坦。该警告信未提供包含“重要方案偏离”的语句，且涉及印度的一处试验机构。[11] [24] 在该行中，该信函填入了事件和312.60单元格。第3.9.3节分级、中国第23条以及七日检验均保持各自的措辞。随机化前的不完整评估与E3的入组示例仍属不同的事实。[8]

常见问题解答

2024年12月的方案偏离指导原则在2026年9月28日是否生效？

在该日期重新获取的FDA指导原则页面显示为2024年12月、草案标签以及“不用于实施。包含非约束性建议。”[6] 同一网站上的E6(R3)指导原则页面显示为2025年9月以及最终标签，且最终版PDF重复了第3.9.3节中的“may significantly impact”和“may significantly affect”。[7] [12]

第3.12.2节是否要求对每一项重要方案偏离均向监管机构通报？

第3.12.2节采用了两个阈值。根本原因分析以及纠正和预防措施适用于显著影响或有可能显著影响受试者权益、安全或福祉，或试验结果可靠性的不依从行为。通报则适用于可能对上述权益产生显著影响的问题。正文将该层级称为严重不依从，并指出通报应遵循适用的监管要求。[1] 在FDA最终版E6指导原则中，“should”表示建议或推荐，但并非强制要求。[7]

中国第23条是否规定了向药品监督管理部门进行七日报告？

第23条列明了伦理委员会和申办方，且未规定具体天数。[2] 此处检索到的七日时限是EMA指导原则对第52条的引用以及英国法规第29A条。[4] [5] 第43条第(3)款在违反方案或规范情节严重而向药品监督管理部门报告时使用了“可”字，同样未规定天数。[2]

来源

1. 国际人用药品技术要求协调理事会。ICH E6(R3)《药物临床试验质量管理规范指导原则》，第4阶段，2025年1月6日。第2.5.3节至第2.5.5节、第3.9.3节、第3.11.4.5.1(b)节、第3.12.2节、第3.12.3节以及附录C。访问于2026年9月28日。https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E6%28R3%29_Step4_FinalGuideline_2025_0106.pdf

2. 国家药品监督管理局。药物临床试验质量管理规范（2026年修订），2026年第50号公告附件1。第14条、第23条、第43条和第54条。查阅自上海市药品监督管理局的再发布文件。访问于2026年9月28日。https://yjj.sh.gov.cn/cmsres/01/019e5e2d868c470f9927c3a9672fc59c/203167cf5e796696423edf05cb8c3174.doc

3. 上海市药品监督管理局，再发布NMPA 2026年第50号公告，日期为2026年5月21日。自2026年9月1日起施行；2020年第57号公告于同日废止。该页面印有NMPA地址https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20260608103856150.html. 访问于2026年9月28日。https://yjj.sh.gov.cn/qtgzwj/20260608/89cbf084b5cb4eab8fd0fb56d8538a1d.html

4. 欧洲药品管理局。《关于通报严重违背欧盟第536/2014号法规或临床试验方案行为的指导原则》，EMA/698382/2021。第1节对第52条的引用，以及方案偏离相关讨论。第52条已于2026年9月28日与EUR-Lex 2022年12月5日合并文本核对。访问于2026年9月28日。https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-notification-serious-breaches-regulation-eu-no-5362014-or-clinical-trial-protocol_en.pdf

5. 《2004年人用药品（临床试验）法规》，第29A条，显示截至2026年9月28日的最新版本。https://www.legislation.gov.uk/uksi/2004/1031/regulation/29A

6. 美国食品药品监督管理局。《药物、生物制品和医疗器械临床研究中的方案偏离》。指导原则页面，2024年12月，草案标签，“不用于实施。包含非约束性建议。”。案卷号FDA-2023-D-5016。访问于2026年9月28日。https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/protocol-deviations-clinical-investigations-drugs-biological-products-and-devices

7. 美国食品药品监督管理局。E6(R3)《药物临床试验质量管理规范：行业指南》，2025年9月。前言以及第3.9.3节和第3.12.2节。访问于2026年9月28日。https://www.fda.gov/media/169090/download

8. 国际人用药品技术要求协调理事会。E3问答（R1），现行版本日期为2012年7月6日。问题7。访问于2026年9月28日。https://database.ich.org/sites/default/files/E3_Q%26As_R1_Q%26As.pdf

9. 美国食品药品监督管理局。《药物、生物制品和医疗器械临床研究中的方案偏离：行业指南草案》，2024年12月。页眉“草案——不用于实施”；定义；第194行至第216行；第233行至第250行；第351行至第356行；脚注2和6。访问于2026年9月28日。https://www.fda.gov/media/184745/download

10. 21 CFR 312.66，IRB审查保证，如法律信息研究所的e-CFR页面在2026年9月28日所显示。https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/312.66

11. 21 CFR 312.60，研究者的一般职责，如法律信息研究所的e-CFR页面在2026年9月28日所显示。https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/312.60

12. 美国食品药品监督管理局。E6(R3)《药物临床试验质量管理规范（GCP）》，指导原则页面，2025年9月，最终标签。访问于2026年9月28日。https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e6r3-good-clinical-practice-gcp

13. TransCelerate BioPharma。《方案偏离流程指南》，2021年3月。第3.5、4.1、7、8和10.1节。访问于2026年9月28日。https://www.transceleratebiopharmainc.com/wp-content/uploads/2021/03/Protocol-Deviations_Process-Guide_March-2021.pdf

14. 21 CFR 812.150(a)(4)，如法律信息研究所的e-CFR页面在2026年9月28日所显示。该页面上的结束分句在语法上不完整。https://www.law.cornell.edu/cfr/text/21/812.150

15. 国务院公报。药物临床试验质量管理规范，NMPA 2020年第57号公告。第20条和第53条。访问于2026年9月28日。https://www.gov.cn/gongbao/content/2020/content_5525106.htm

16. 上海市药品监督管理局，再发布NMPA 2025年第125号公告，日期为2025年12月22日。2026年3月31日之后实施的药物临床试验适用E6(R3)技术指导原则。该页面印有NMPA地址https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20251224111804135.html. 访问于2026年9月28日。https://yjj.sh.gov.cn/qtgzwj/20251225/0ad0d30639e24be2b53065903468e293.html

17. 国家药品监督管理局。《2026年药物临床试验质量管理规范问答》，2026年第50号公告附件2。问答1至3。查阅自上海市药品监督管理局的再发布文件。访问于2026年9月28日。https://yjj.sh.gov.cn/cmsres/6c/6c38f69ae6a942e684221c90927db3c1/b6bd1d09af642f8f1107a80d3e0a3f59.doc

18. 英国药品与健康产品管理局。《GCP或试验方案严重违背行为的通报》。指南发布于2026年4月28日。访问于2026年9月28日。https://www.gov.uk/government/publications/clinical-trials-for-medicines-notification-of-serious-breaches-of-gcp-or-the-trial-protocol/notification-of-serious-breaches-of-gcp-or-the-trial-protocol

19. 欧洲药品管理局。ICH E6《药物临床试验质量管理规范科学指导原则》。原则及附录1自2025年7月23日起生效；附录2自2027年1月15日起生效。访问于2026年9月28日。https://www.ema.europa.eu/en/ich-e6-good-clinical-practice-scientific-guideline

20. 国际人用药品技术要求协调理事会。ICH E6(R3)附录2，第4阶段，于2026年6月3日采纳。访问于2026年9月28日。https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E6%28R3%29_Annex%202_Guideline_Step%204_2026_0603_0.pdf

21. 临床研究组织协会。对FDA-2023-D-5016的反馈意见，2025年2月28日。访问于2026年9月28日。https://www.acrohealth.org/wp-content/uploads/2025/03/ACRO-FINAL-Protocol-Deviations-02-28-25.pdf

22. Regulations.gov。反馈意见FDA-2023-D-5016-0056，临床研究组织协会，发布于2025年10月29日。2025年9月17日信函的主题行。附件未予查阅。访问于2026年9月28日。https://www.regulations.gov/comment/FDA-2023-D-5016-0056

23. 欧洲药品管理局。《2024年药物临床试验质量管理规范检查员工作组年度报告》，EMA/INS/GCP/37608/2025，于2025年12月15日采纳。第3节以及方案依从性下的试验机构示例。访问于2026年9月28日。https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/annual-report-good-clinical-practice-inspectors-working-group-2024_en.pdf

24. 美国食品药品监督管理局。致全印医学科学研究所 Sourav K. Mishra 医学博士的警告信，2026年4月29日。MARCS-CMS 724881。依据 21 CFR 312.60 的引证，方案 0270-22。访问于 2026年9月28日。 https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/sourav-k-mishra-md-all-india-institute-medical-sciences-724881-04292026