ICH E19 在 2026 年的安全性数据收集：CRF 范围与分析分母

核心要点

ICH E19 允许在某些晚期临床试验中（主要在获批后）合理减少选定安全性数据的收集。其实际影响是明确的：病例报告表、收集计划表和分析人群必须协同设计。第 2.4 节描述了通常应保持收集的六类数据；第 2.5 节指出了可以受限收集的数据。第 4 节禁止在受试者之间或随时间推移收集方法存在差异时，合并全面数据与选择性数据。[1] [2] [3]

对于研究团队而言，有价值的产出是“按模块-按人群-按时期”矩阵。本报告将 E19 与 FDA 的 2016 年指南进行对比，并对照 FDA 的 C3TI 白皮书中报告的收集计划表检验其影响。已公布的示例包括在 20% 的子集中进行年度肝功能检查，以及特定国家的随访肌酐收集。即使严重不良事件仍继续在更广泛的范围内收集，这些计划表也会改变可用于特定实验室检查分析的人群。[4]

首先确定哪些受试者和观察期采用更全面的计划表。下表将第 3 节的示例转化为收集边界，而方案和分析计划则界定了最终的实施方式。[1]

FDA 于 2022 年十二月发布了其 E19 指南；获取通告于十二月 6 日公布。该文件包含非约束性建议。EMA 将 2023 年三月 16 日记录为第 5 阶段指南的生效日期。这些日期确立了这些文件的地位，而拟开展的试验仍需进行前瞻性监管讨论。[2] [5] [6] [7]

四个示例如何转化为收集设计

第 3 节提供了四个非详尽的实施示例：全程选择性收集；特定人群子集；初期阶段后的变更；以及代表性子集。它们是针对特定方案进行设计的出发点（包括合理的组合），而非四个排他性的批准类别。[1]

第 4 阶段文本于 2022 年九月 27 日通过。选择性收集“是指在透彻考量能够证明该方法合理性的各种因素后，在临床试验中减少某些类型数据的收集”。第 2.1 节明确了该缩减的具体范围：研究者在病例报告表上记录“某些数据（参见第 2.5 节）”并将这些数据报告给申办方。[1]

第 4 节是总结性规则：

如果在临床试验中一致地采用选择性安全性数据收集（即针对试验中的所有患者；贯穿试验全程），则分析较为直接；然而，频度汇总需要描述安全性数据收集方法的细节，以便对结果进行解释。相反，如果在临床试验中对所有患者采用的安全性数据收集方法不一致，或者在整个试验期间不一致，则在全面安全性数据方法下获得的数据与在选择性安全性数据方法下收集的数据不能合并。汇总数据的方法应在方案和相关分析计划中予以详细说明。[1]

FDA 和 EMA 复述了这一协调一致的数据合并段落。此处使用的模块级解读属于编者分析：区分获取方式不同的数据，保留相关人群和观察期，并在分析计划中明确统计学方法。一致的收集消除了这一特定的不相容性来源；治疗组、暴露量、缺失观察值以及科学问题仍决定了合并汇总是否适宜。E19 既未规定 SDTM 域，也未规定 ADaM 标志。[2] [3]

表中的简称是各节标题的标签。各标题下的示例仅为示意。

在对表单进行编程之前选择收集设计。记录任何会改变要求研究者报告内容的人群、国家或时间边界。

简称	章节	更全面的计划表	受限的计划表	某一类别的方法不同时的汇总方式
所有患者	3.1	没有受试者采用更全面的第 2.5 节计划表	针对方案中指定的第 2.5 节类别，所有受试者、整个试验期间	直接明了。按照分析计划中规定的进行一致收集汇总。频度文本描述该方法。
特定子集	3.2	指定的子集。示例为年龄在 65 岁及以上	其他受试者	两项汇总：全面收集子集与选择性收集补充集
初期阶段	3.3	所有受试者截至预先指定的时间	同一批受试者在该时间之后	早期观察窗口与后期观察窗口
代表性子集	3.4	随机选择的中心，或随机选择的受试者	其他中心或受试者	该子集，针对仅在该子集中进行全面收集的类别

未进行选择性缩减的全面收集不属于这些示例的范畴。当使用了两种方法时，第 4 节中关于数据合并的语句适用。[1]

FDA 于 2024 年四月发布的指南概述将这些方法归纳为三大类，合并了两个子集示例。该指导原则本身是明确收集设计更为详细的依据。FDA 的 C3TI 示范项目页面描述了与该机构讨论此类方法的资格条件。[6] [8]

哪些情况保持全面收集？

这四个示例是在探讨采用选择性收集方法时可以考虑的方法。第 1.3 节和第 2.6 节说明了哪些对象仍需进行全面收集。

E19 主要针对获批后环境下的干预性试验。在获批前，全面收集仍是普遍要求，包括对事件频度、严重程度、严重性、剂量-反应关系及人群差异的特征描述。在个别例外情况下，已完成试验中充足的安全性数据可证明在 3 期开展选择性收集具有合理性。仅凭试验分期标签本身不足以作为充分的依据。[1]

基因治疗和罕见病/罕见疾病试验不在 E19 的适用范围内。该指南解释称，其有限的前瞻性人群决定了必须收集每位受试者的全面安全性数据；该指南未为此项排除提供患病率的数值阈值。[1]

获批后，进一步的全面收集可能仅能增加有限的临床重要认知。E19 允许在试验目标和受试者福祉仍能得到保障的情况下考虑选择性收集。[1]

第 2.6 节告诫不要将针对严重疾病（如晚期癌症或心力衰竭）的安全性特征描述直接外推至严重程度较低的人群（如偏头痛或高血压）。后者人群可能仍需进行全面收集。这是一项获益-风险和人群可比性判断，同时也为合理的肿瘤学应用留出了空间。[1]

第 2.8 节列出了在安全性特征被判定为已充分明确后可能适合采用选择性收集的情形，并指出该清单“并非详尽无遗”：相似或已研究人群中的新适应症、同一人群中的额外终点、侧重于特定参数的安全性试验，以及在特征已被判定为充分明确时的额外疗效试验。[1] 某种具体情形是开启讨论的理由。表单设计则遵循拟定的实施方案，并以这些非详尽示例为参考。

第 2.2 节要求对若干因素进行综合评估。单一因素（无论存在与否）均不足以判定安全性特征已得到充分描述。[1]

第 2.7 节建议就安全性特征描述和计划实施方案预先征得监管机构的同意。对于多区域试验方案，该节描述了一种被所有相关监管机构接受的方法，并强烈建议在将要使用试验结果的每个地区寻求科学咨询。需要通过针对具体试验的沟通函件来确定各监管机构实际认可的内容。[1]

哪些内容移出病例报告表，哪些内容保留在病历中？

第 2.4 节的类别通常应予以收集，而在选择性收集具有合理依据时，第 2.5 节的类别可以进行受限收集。发生改变的记录是病例报告表。

选择性收集改变了由申办方主导的 CRF 记录和报告。研究者仍保留其在临床监测、常规照护、病历中的不良事件记录以及适用的当地或区域安全性报告方面的职责。在简化的 CRF 计划表下，这些职责依然继续履行。[1]

血糖示例将这种区分与具体的实验室检查指标联系起来。

在 E19 的血糖示例中，常规临床实践所要求的监测仍在继续。在 CRF 中记录血糖取决于方案和具体事件：规定的评估、具有临床意义的发现、特别关注的不良事件，或与严重不良事件相关联，都会使该信息纳入申办方的收集范围。[1]

说明书载明的监测仍在照护中继续进行。除非方案要求、具备临床相关性或发生严重不良事件而需要重新记录，否则该数值不会出现在表单上。该示例涉及一种说明书记载的不良反应。它将实验室检查保留在临床照护中，并保留了研究者的报告职责。

基线收集仍受试验目标制约，包括入组资格和计划的亚组评估。因此，缩减治疗期间的生命体征采集时间表仍会保留所需的基线测量。[1]

第 3 节指出，在参考本指导原则的情况下，该方法“应予以周密计划并在方案、监查计划和统计分析计划中清晰描述”。由于研究者“可能不熟悉选择性安全性数据收集，CRF 应经过良好设计，且研究者应接受适当培训”。呈报的结果应在该节指明的文件中对该方法进行描述，包括 ICH E2F、ICH E3 以及 ICH M4。[1]

哪些类别通常应保留在表单中？

第 2.4 节指明了以下常规收集的类别，同时明确保持该清单开放以纳入其他相关数据。[1]

严重不良事件，指向 ICH E2A 和 ICH E6。
重要医学事件，指向 ICH E2A。
用药错误或药物过量，无论是有意还是无意。
导致试验药物停用的不良事件。未规定最短持续时间。
妊娠期和哺乳期暴露及结局。
特别关注的不良事件，包括方案中确定对安全性评估至关重要的实验室检查异常。

第 2.4 节还允许在区域或当地法规允许且方案中有充分依据支持的情况下，考虑在这些类别内进行选择性收集。任何此类提议都需要该单独的合理依据。第 3 节的示例将其缩减聚焦于第 2.5 节的数据。[1]

“无需进行破盲和快速报告”的终点严重不良事件“应预先达成一致”，并“通过独立数据监查委员会定期收集和监查”。[1] 终点状态改变了破盲和快速报告路径。这些事件仍保留在表单中。在第 3.1 节的心血管结局示例中，死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中“将始终按照第 2.4 节所述予以收集”。[1]

FDA 的 2016 年二月指南仍是一个相关的比较参考：2022 年十二月的 E19 文件在第 V.B 节中引用了该指南，且 FDA 的指南页面将其标注为最终版。E19 发布通告指明 2019 年六月的 E19 草案为正在修订的文件。这些记录支持同时参考两份文本，任何特定于研究的差异均应前瞻性地与审评部门协商解决。[9] [2] [10] [5]

2016 年指南第 III.D 节指出，这些数据“通常不适合进行选择性安全性数据收集，且应始终予以收集”：所有严重不良事件；导致剂量调整、停药或退出试验的非严重不良事件；非计划研究访视、住院和意外伤害，“因为这些事件可能反映药物的严重不良事件”；在肿瘤学领域，所有 3 级和 4 级不良事件，以及累及重要器官的 2 级不良事件（以心脏和肝脏为例）；以及在罕见病项目中，完整的安全性数据。[9]

试验药物停用在两份文本中均有提及。2016 年指南还明确保留了导致剂量调整或退出试验的非严重事件。E19 第 2.4 节的非详尽清单中未列出这些确切标签，而第 2.5 节则更宽泛地探讨了非严重事件。这种文本差异留下了一个需针对具体方案确定的问题；它既未确立一概禁止，也未自动允许予以省略。我们保守的构建建议是保留这些记录，除非所提议的缩减已获得合理解释并已预先达成一致。[1] [9]

2016 年指南还指明了非计划访视、住院和意外伤害，因为它们可能反映严重不良事件。E19 在严重性方面参考了 ICH E2A。涉及住院或延长现有住院时间的不良事件可符合严重性标准，而入院或医疗操作则需在其临床背景下进行评估。应将该评估与一般的访视日志区分开来。[9] [4]

对于肿瘤学，2016 年指南指明了所有 3 级和 4 级事件，以及累及重要器官的 2 级事件。E19 则围绕事件类别而非级别界值来组织第 2.4 节。正如文后所述，当肿瘤学团队提出更具选择性的时间表时，这种差异至关重要。两份文本均支持在罕见病背景下进行全面收集。[9] [1]

哪些类别可以限制收集？

“当选择性安全性数据收集具有充分理由时，限制某些数据的收集可能是可接受的”，同时按第 2.1 节所述保障受试者安全。[1]

第 2.5 节允许考虑省略部分非严重事件或降低收集频次。首先应检查该事件是否也属于第 2.4 节的类别，例如停药、用药错误或方案定义的特别关注的不良事件。仅凭其严重性本身不足以作为制定收集规则的依据。[1]

常规血清生化、血液学、心电图和影像学检查可作为减少收集的候选项目。方案关键的实验室检查异常或表征第 2.4 节事件所需的信息，则遵循相关事件规则。操作上的区别在于计划内的常规收集与事件触发的收集。[1]

体格检查和生命体征数据也是降低频次或予以省略的候选项目。基线评估遵循第 2.3 节；后续收集则遵循已批准的研究目标和时间表。[1]

在记录了基线合并用药后，选择性收集可以省略后续变更。这种选择排除了后续对相互作用、剂量改变和时间关联性的一些分析，因为所需观察数据从未被采集。相同的权衡也适用于省略的实验室检查和血压测量。[1]

如果必须收集第 2.4 节事件，“申办方可能还需要收集相关信息（例如医疗记录、实验室数据），以便在此类事件发生时对其进行表征，包括任何随访信息”。[1] 取消常规生化检查组合，仍需为严重事件、重要医学事件、用药错误、停药、妊娠或哺乳结局或特别关注的不良事件保留触发页面。每种模式都需要该触发路径，包括对所有人均省略常规第 2.5 节数据的模式。

2016 年指南第 III.C 节指出，儿科患者、妊娠期和哺乳期女性以及老年人群的暴露信息“通常有限，因此选择性安全性数据收集可能不适合这些人群”。[9] E19 第 5 项将妊娠和哺乳期暴露及结局保留在表单中。筛选期妊娠试验（当时间表包含该项时）属于实验室检查值。

针对所有患者的选择性收集

根据第 3.1 节，第 2.4 节的数据“将在整个试验期间收集”，而第 2.5 节的“部分或全部”数据“将被限制收集”。[1] 该方法适用于每位受试者以及整个试验，因此第 4 节认为其分析是直接明了的。发生率汇总仍会描述限制收集的内容。表单未要求填写的非严重事件字段在全试验范围内没有发生率。汇总说明该类别未予收集。

E19 举例说明了一种与转氨酶升高相关的已获批药物。评估该监测方法的试验可以在限制其他常规数据的同时，保留定期的转氨酶评估和第 2.4 节事件。明确指定转氨酶分析人群和检测间隔。其他被省略的生化检查没有相应的观察频数可供报告。[1]

其心血管结局示例保留了可能需要进行裁决的死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，同时限制了常规第 2.5 节数据。在需要时仍可对事件进行表征。规划中的权衡是明确具体的：经裁决的终点分析仍可进行，而关于未收集的合并用药或实验室检查变化的探索性问题则无法进行分析。[1]

针对特定亚群，其余所有人进行选择性收集

第 3.2 节对“认为额外信息具有重要意义的特定患者亚群”收集全面的安全性数据，并“对其他患者”减少收集。[1]

具体实例是年龄。如果早期试验纳入的 65 岁以上患者很少，“则会对 65 岁及以上的患者收集全面的安全性数据，而对 65 岁以下的患者减少数据收集”。该节还列出了可用于界定全面收集亚群的其他因素：种族、族裔、性别、基线疾病状态、肾功能或肝功能损害、CYP 代谢型状态、遗传学特征以及地理位置。[1] 每个因素都是一个已命名的亚群。本节下的地理亚群是预先指定的患者因素。这与因一家监管机构要求进行一项实验室检查而增加的国家清单不同，也不同于第 3.4 节中的中心随机抽样。

在该示例中，缩减涉及互补亚群的第 2.5 节时间表；而常规的第 2.4 节收集框架仍然保留。

常规血清生化检查体现了这种拆分。65岁及以上的受试者按全面时间表接受该组合检测。65岁以下的受试者则对其予以缩减或省略。第4节随后保留了两项生化汇总。若为所有随机化受试者提供单一的生化表格，则会将采集到的数值与另一份表单未按相同时间表采集的数值置于同一发生率中。全面汇总采用接受了该组合检测的年龄组。补充汇总则描述减少的时间表，或说明其缺失，并加以标识。

若在同一时期内两个年龄组均一致地采集严重不良事件，则根据统计分析计划，进行更广泛的汇总可能是恰当的。仅凭基于年龄减少实验室检查，并不能成为废弃在其他方面具有可比性的 SAE 数据的理由。相反，若 SAE 采集本身存在具有合理解释的区域差异，则需要对该差异进行单独处理。两组的基线数据仍由各自的目标决定。

初始全面采集期，随后进行选择性采集

第3.3节规定“在某个预先确定的时期内采集全面数据，此后进行选择性安全性数据采集”。计划中监测频率的降低“是选择性安全性数据采集的一种变体”，其前提是早期数据能够表征非严重事件以及生命体征和实验室检查异常的重要变化。该节进一步给出的示例是“一旦患者随访满12个月”，便终止定期间隔检查和实验室检查。[1] 十二个月即为该示例。

疫苗示例设定了三个观察窗口：

在接种疫苗后的预先指定时期内（例如7天）每日记录征集性体征和症状，在接种疫苗后约4周内采集所有非征集性不良事件，并在接种疫苗后至少6个月内采集严重不良事件和预先指定的 AESI。[1]

每个窗口各自独立汇总。截至第6个月的非征集性事件发生率，会将四周的采集窗口与随后已停止该采集的周数置于同一个分母中。第4节将这些观察窗口分开处理。严重不良事件汇总涵盖表单采集该事件的时期，在示例中至少为6个月。

该节的其他示例也属于同类拆分：心血管结局试验可能会从获批起转向选择性采集，而以痴呆或终末期肾病为例的长期预防性试验，可能会在合理的全面采集期（“例如一年”）之后转为选择性采集。[1] 仅对时间表发生变更的类别，各窗口才保持分开。

新出现的安全性关切可能需要强化监测或恢复全面采集。第4节预见到了对中心、试验方案和表单带来的后勤运营影响。请保留此类变更的生效日期和受影响模块，以便分析能够区分在此之前和之后采集的观察结果。这种应对性变更与第3.3节下的预先指定缩减可以在同一试验中并存。[1]

2025年十月的 FDA/TransCelerate 桌面推演探讨了动态转换，包括在出现信号后恢复更全面的采集。其公开总结建议提前规划并与 FDA 审评团队进行讨论；案例研究文件描述了 E19 未予明确的操作细节。两者均为对假设性演练的记述，并明确限制了其作为监管建议的效力。[11] [12]

代表性子集

第3.4节适用于入组人数“可能大大超出评估非严重不良事件、生命体征变化和实验室检查异常所需人数”的情况。全面数据“可以仅针对受试者的代表性子集进行采集，而对其他受试者进行选择性安全性数据采集（见第2.5节）”。[1]

文中列出了两种方法。全面数据“可以在随机选择的中心采集，例如每个国家或地理区域中大约半数的中心，而在其他中心减少安全性数据采集”。或者，“可以针对所有中心中随机选择的患者进行采集”。“大约半数”即为示例。随后的规则是，接受全面监测的患者“代表整个总体”，“应避免选择偏倚”，该子集的多样性“需要得到确保”，且“随机选择中心或患者的方法应在方案中予以描述”。[1]

在代表性子集之外，第2.5节规定的采集予以减少。实验室检查发生率应明确标识出接受全面评估的人群，并将计划内的省略与错过的计划内评估区分开来。在符合方案和分析计划的前提下，一致采集的 SAE 类别可以拥有更广泛的分析人群。

2016年的指导原则还提到了选择受试者规模较大的中心。相比之下，E19的示例则采用随机选择的中心或受试者，并强调代表性、多样性以及避免选择偏倚。因此，选择较大型中心需要自身的合理解释和前瞻性讨论：仅凭中心规模既不能确立随机选择，也不能确立代表性人群。这一区别会影响拟定样本对国家、年龄和疾病严重程度的覆盖范围。[9] [1]

表单与汇总的模块表

请将该矩阵用作源自所引章节的编辑工作底稿。它将采集类别映射到各个示例；特定试验的方案决策和统计学定义优先于此处的简述。[1] [9]

“保留”表示该类别保留在该示例仍进行采集的行中。“可限制”表示该示例可能会针对模式表中的人群或时间窗口精简或省略该项。在采集内容相符的情况下，根据分析计划，进行更广泛的汇总可能是恰当的。“拆分”表示全面采集行与选择性采集行保持分开。2016一列为该指导原则中的原句。

模块	E19	所有患者	特定子集	初始期	代表性子集	2016 年二月
严重不良事件	第 2.4 节第 1 项。通常应予以收集。免于揭盲的终点事件经商定仍予以收集，并由 IDMC 进行监测。	保留。如分析计划中所规定，进行一致性收集汇总。	两组均保留，除非某地区允许删减且试验方案对其进行了合理论证。若收集情况一致，进行更广泛的汇总可能是恰当的。	在转换前后均保留，除非该类别的收集时间表发生改变。	每位受试者均保留。若方法一致，则为全入组集。	所有严重不良事件应始终予以收集。
重要医学事件	第 2.4 节第 2 项。指向 ICH E2A。不在限制列表中。	保留。如分析计划中所规定，进行一致性收集汇总。	保留。相同的地区门槛。	保留，除非该类别的收集时间表发生改变。	保留。若对所有人均进行收集，则为全集。	没有单独的“始终收集”要点。
用药错误或药物过量	第 2.4 节第 3 项。故意或非故意。	保留。如分析计划中所规定，进行一致性收集汇总。	保留。相同的门槛。	保留，除非该类别的收集时间表发生改变。	保留。若对所有人均进行收集，则为全集。	没有单独的“始终收集”要点。
导致试验药物停用的不良事件	第 2.4 节第 4 项。无最短持续时间要求。	保留。如分析计划中所规定，进行一致性收集汇总。	保留。相同的门槛。	保留，除非该类别的收集时间表发生改变。	保留。若对所有人均进行收集，则为全集。	与剂量调整和退出试验归为一类，作为应始终收集的数据。
导致剂量调整或退出试验的事件	在 2016 正文中明确规定；E19 采用了更广泛且非详尽的类别。	予以保留，直至经合理论证并商定缩减。	相同的具体研究决定。	相同的具体研究决定。	相同的具体研究决定。	在始终收集的建议中与停药一并提及。
妊娠期和哺乳期暴露及结局	第 2.4 节第 5 项。筛选期妊娠检查属于实验室检查行，而非本行。	保留。如分析计划中所规定，进行一致性收集汇总。	保留。相同的门槛。	保留，除非该类别的收集时间表发生改变。	保留。若对所有人均进行收集，则为全集。	选择性收集可能不适用于妊娠期和哺乳期受试者。
特别关注的不良事件，包括方案关键性实验室异常	第 2.4 节第 6 项。表征数据依据第 2.5 节恢复收集。	在方案列明之处予以保留。	在列明之处两组均予以保留。	疫苗示例将预先指定的 AESI 保留至少 6 个月。	在列明之处予以保留。	在肿瘤学领域，所有 3 级和 4 级事件，以及累及重要器官的 2 级事件，均应始终予以收集。
其他非严重不良事件	第 2.5 节第 1 项。可予以省略或降低收集频率。	可对所有人进行限制。需明确分析人群并说明减少后的收集情况。	可在补集中进行限制。拆分。	可在预先指定的时间后进行限制。拆分时间窗。	可在该子集之外进行限制。该子集即为汇总组。	与剂量调整、停药或退出试验无关的非严重事件可予以限制。
常规实验室检查、心电图和影像学检查	第 2.5 节第 2 项。可能无必要或降低频率。出现 AESI 或用于表征第 2.4 节事件特征时恢复收集。	可对所有人进行限制。转氨酶示例将该分析物保持在常规间隔期收集。	可在补集中进行限制。拆分。	可在计划持续时间后停止。12 个月的案例即为一个说明。拆分时间窗。	可在该子集之外进行限制。以该子集作为该检查的分母。	常规实验室监测可予停止或减少。
体格检查和生命体征	第 2.5 节第 3 项。试验目标所要求的基线值仍归在第 2.3 节下。	可对所有人限制治疗期间的收集。	可在补集中进行限制。拆分治疗期间类别。	可随计划访视频率的降低而减少。若频率改变则进行拆分。	可在该子集之外进行限制。	降低检查频率可能是恰当的。
基线后合并用药变更	第 2.5 节第 4 项，在记录基线用药情况之后。后续分析要求已记录相关变更。	可对所有人省略后续变更。	可在补集中省略。若其中一组仍收集变更，则进行拆分。	可在转换后省略。拆分时间窗。	可在该子集之外省略。	当相互作用已得到表征时，详细的合并用药数据其用处可能有限。
表征第 2.4 节事件特征的数据	第 2.5 节末尾段落，包括随访。	触发式事件页面。常规时间表保持限制状态。	两组中采用相同的触发式页面。	两个时间窗中采用相同的触发式页面。	子集内外采用相同的触发式页面。	2016 年限制列表中没有触发式恢复收集的语句。
基线入组资格数据与基线合并用药	第 2.3 节，以及第 2.5 节第 4 项开头。	不变。	两组中均不变。	不变。转换发生在基线之后。	每个中心均不变。	未写为选择性收集的豁免情形。

C3TI 表格单元格中的分母

FDA 的 C3TI 白皮书报告了各试验特异性的收集时间表，并对申办方提供的信息（包括未公开的项目细节）表示致谢。这是一份讨论文件，而非指导原则。下文的对比复现了所报告的单元格内容，而非对完整的试验方案进行独立核查。表格中省略的信息仍属未知。该文件还说明，尚无关于 E19 采纳情况的系统性数据，因此这些示例仅支持操作层面的对比。[4]

若所列单元格即为收集规则，则汇总组即为被要求收集的群体。表 1 中的子集百分比印在肝功能检查行上。“分析”列为我们的解读，前提是所报告的单元格与试验方案相符；该列并不规定统计估计量。

所描述的单元格	收集群体	观察窗	若单元格为规则时的汇总组
VICTORION-2-PREVENT 严重不良事件：“所有 SAE”	表格中所描述该试验的受试者	严重不良事件收集	若确认情况一致，进行更广泛的 SAE 汇总可能是恰当的。
VICTORION-2-PREVENT 其他不良事件：仅导致药物停用的不良事件，以及特别关注的不良事件	适用该规则的受试者	凡适用该规则之时	停药事件与特别关注的不良事件。而非所有非严重事件的发生率。
VICTORION-2-PREVENT 生命体征和体格检查：仅筛选期	筛选受试者	筛选期访视	筛选期数值。治疗期间生命体征和检查频率属于不同的行。
VICTORION-2-PREVENT 血液学、生化、尿常规：仅筛选期	筛选受试者	筛选期访视	筛选期实验室检查。
VICTORION-2-PREVENT 血脂检查：每年	20% 的限制仅出现在肝功能检查行	年度访视	进行了该血脂检查受试者的年度血脂汇总。
VICTORION-2-PREVENT 肝功能检查：在受试者子集（20%）中每年进行	该子集	年度访视	接受检查的子集。需分别定义接受检查的人群和计划评估的缺失情况。
VICTORION-2-PREVENT 妊娠检查：仅筛选期	筛选受试者	筛选期访视	一项筛选期实验室检查。妊娠期和哺乳期结局属于独立的收集类别。
EMPACT-MI 严重不良事件：“全部”	表格中所描述该试验的受试者	严重不良事件收集	若确认情况一致，进行更广泛的 SAE 汇总可能是恰当的。
EMPACT-MI 其他不良事件：严重事件、列明的特别关注的不良事件，以及至少连续 7 天停药	适用该规则的受试者	表格中所述的持续时间	那些列明的事件。E19 第 4 项未规定最短持续时间。该持续时间为此表格的描述。
EMPACT-MI 随访血清肌酐：仅在监管机构提出要求的国家子集中收集	那些国家	随访，与随机化时的本地数值分开	收集了随访肌酐的国家。
EMPA-KIDNEY 血红蛋白和红细胞比容：所有人基线检查；仅英国在第 18 个月检查	基线时的所有受试者；第 18 个月时的英国受试者	基线访视，以及第 18 个月访视	基线使用入组基线集。第 18 个月使用该次访视时的英国受试者。
EMPA-KIDNEY 钠、钙和磷酸盐：第 18 个月，仅英国	英国受试者	第 18 个月	英国该第 18 个月的收集。而非所有访视、所有国家的电解质发生率。

肝功能单元格确立了所报告的 20% 收集子集。若要评估随机选择或代表性，则需要试验方案和抽样计划。在此将该属性视为未经验证。

对于 EMPACT-MI，该文件报告了 22 个参与国中有八个国家存在本地方案修订，包括要求收集随访血清肌酐或所有不良事件。这是一项具体项目的经验；它证明了为何可能需要因国家而异的模块。EMPA-KIDNEY 英国第 18 个月的时间表是一个单独的试验示例，并不支持有关 MHRA 对 E19 立场的任何普遍性主张。[4]

桌面推演的心力衰竭假设案例提议仅收集 SUSARs，即严重、非预期且相关的子集。讨论结果否定了该限制，并记录了在该案例中需采集所有 SAE 的需求。这阐明了表单设计中一个至关重要的区别：非预期性和相关性筛选条件可能会排除属于商定收集范围的严重事件。应将该演练的说明性质与 E19 建议本身明确区分开来。[12] [11]

监管状态与比较的局限性

上文引用的注明日期的 FDA 和 EMA 记录确定了本次审查中使用的指导原则版本。ICH 将实施定义为区域流程的完成，对应于第 5 阶段及最终指导原则的公开发布。该定义描述的是状态；特定于研究的协议则针对拟议的使用。[13]

我们的来源比较涵盖 ICH 正文、其 FDA 和 EMA 版本、FDA 2016 年指导原则，以及 C3TI 与桌面演练示例。试验时间表来自讨论文件。方案的完全依从性、当前各国的接受度以及整个行业的采纳情况均不在本证据基础之内。这三个协调版本算作一项基础建议，而非三项独立研究。

方案与分析计划必须明确的内容

第 4 节指出，汇总数据的方法“应当在方案及相关分析计划中予以详细说明”，且结果“应当明确标明解释受收集方法影响的数据汇总”。[1]

使用相关的第 3 节示例描述拟议设计，包括任何经合理论证的组合。明确说明每个精简模块、其受试者群体、其观察期及依据。年龄 65、在 12 个月时转换以及对半数中心抽样是正文中的示例，若采用，每一项均需要针对具体研究提供依据。分别描述信号驱动的恢复与预先指定的转换。桌面讨论为该规划会议提供了有用的问题。[1] [11] [12]

在每种模式下，病例报告表都会保留针对第 2.4 节事件触发的特征描述页面，这正是监查计划和培训所使用的页面。[1] 第 2.7 节建议就特征描述和方法达成前瞻性协议；对于一项多区域方案，需获得其所在区域将使用该结果的每个监管机构的同意。[1]

建库前需向审评部门提出的问题

将第 2.4 节范围内的任何拟议精简，连同适用的区域规定和方案合理性依据，提交给审评部门。其目标是在配置发布之前，就特定数据和人群达成决定。[1]

拟删减第 2.4 节中的某一类别是首个问题。心血管结局示例表明，终点严重事件将始终予以收集。心力衰竭桌面演练针对该假设情形否决了仅收集 SUSAR 的规则，并记录了所有严重不良事件均必须采集。[12] 仅收集非预期的相关严重事件的表单比第 2.4 节第 1 项的要求更为狭窄。

肿瘤学分级规则需要特别注意。FDA 的 2016 年指导原则建议保留所有 3 级和 4 级事件，以及累及重要器官的 2 级事件。随后发布的 C3TI 论文描述了在 Pragmatica-Lung 中采用的更具选择性的方法，包括省略部分预期或非严重的高级别事件。该论文提供了一个研究示例，而原始方案和监管协议则确定了其实际具体应用。在另一项试验中省略此类事件之前，应利用这一差异拟定针对具体研究的咨询问题。[9] [4]

对于较大型中心的样本，应说明拟议的人群覆盖范围、选择方法以及可能发生的选择性偏倚来源。讨论该设计是否符合 E19 的代表性目标，而不是将入组量视为充分的替代指标。[1] [9]

从收集矩阵到经过测试的研究建库

最有价值的交接产物是一份由临床、安全性、数据管理和统计团队共享的获批矩阵。对于每个模块，记录适用的受试者、国家例外情况、开始与终止规则、计划访视、触发的随访以及拟定分析人群。这是我们的实施建议，源于 E19 期望在方案、监查计划和分析计划中描述该方法的规定。[1]

以特定国家的肌酐示例为例。针对经商定的方案修正案所涵盖的国家和时期配置随访实验室检查。将本地随机化结果与随访系列数据分开保留。在不同收集机制之间转换的受试者需要一个生效日期，以便导出数据时能够将按设计省略的评估与因错误遗漏的计划测量区分开来。在数据清洗和传输过程中始终保持这些区分。

这为团队提供了具体的验收测试。处于全面监查亚组中的受试者应接收计划的实验室检查表单；处于该亚组之外的受试者则应遵循精简计划。两者均应采用约定的事件报告路径。跨越预先指定的时间边界应仅更改所指定的模块。即使常规收集已经停止，需要进行特征描述的事件也应开启相关的随访收集。国家修正案应在保留先前记录的同时，仅影响获授权的中心和生效期。

就分析而言，受检人群仅是一个起点。在该人群内漏做的计划内评估仍属于缺失，分析计划必须对此进行处理。在该人群之外有计划的省略则是另一种情况。治疗组、暴露持续时间、重复测量以及事件定义也会影响合适的分母。出现异常结果的受试者计数与异常测量次数回答的是不同的问题；表格框架应指明其呈现的是哪一种。

EClinCloud 阐述了其涵盖研究建库与 CRF 设计支持的EDC 解决方案. 有价值的实施讨论始于经商定的矩阵和测试用例，其中科学与监管决策由申办方主导。有关相邻的安全性报告工作流程，请参见英国 SUSAR 报告分析。

来源

1. 国际人用药品注册技术协调会，ICH 指导原则 E19：特定后期上市前或上市后临床试验中选择性收集安全性数据的方法，第 4 阶段, 于 2022 年 9 月 27 日通过。于 2026 年 10 月 4 日访问。第 1.1、1.3、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、3、3.1、3.2、3.3、3.4 和 4 节。

2. 美国食品药品监督管理局，E19 在特定后期批准前或批准后临床试验中有针对性地收集安全性数据，行业指南, 2022 年 12 月。访问于 2026 年 10 月 4 日。非约束性开篇段落；协调一致的操作性正文；第 V.B 节对 2016 年 2 月指南的引用。

3. 欧洲药品管理局，关于在特定后期上市前或上市后临床试验中选择性收集安全性数据的方法的 ICH 指导原则 E19，第 5 阶段，EMA/782210/2022. 于 2026 年 10 月 4 日访问。封面表格：CHMP 于 2022 年 9 月 16 日最终通过；生效日期为 2023 年 3 月 16 日。第 4 节数据汇总段落。

4. 美国食品药品监督管理局，药品审评与研究中心，临床试验创新中心，选择性安全性数据收集，白皮书. 于 2026 年 10 月 4 日访问。免责声明与致谢；指出自定稿以来的使用程度尚不可知的段落；严重不良事件脚注；表 1，VICTORION-2-PREVENT；表 2，EMPACT-MI 和 EMPA-KIDNEY；EMPACT-MI 国家修正案叙述；Pragmatica-Lung 描述。

5. 美国食品药品监督管理局，E19 特定后期上市前或上市后临床试验中选择性收集安全性数据的方法；国际人用药品注册技术协调会；行业指导原则；可获取性通告, 87 FR 74637，2022 年 12 月 6 日，文件 2022-26433。于 2026 年 10 月 4 日访问。发布日期、引文和摘要。摘要指出，该最终版本对 2019 年 6 月题为“E19 安全性数据收集的优化”的草案进行了修订。

6. 美国食品药品监督管理局，指导原则回顾播客：E19 特定后期上市前或上市后临床试验中选择性收集安全性数据的方法，文字记录. 于 2026 年 10 月 4 日访问。内容截至 2024 年 4 月 22 日为最新。关于发布日期的解答以及描述三种实施方法的解答。

7. 欧洲药品管理局，关于在特定后期上市前或上市后临床试验中选择性收集安全性数据的方法的 ICH 指导原则 E19. 于 2026 年 10 月 4 日访问。当前版本自 2023 年 3 月 16 日起生效；状态为已通过；法定生效日期为 2023 年 3 月 16 日。

8. 美国食品药品监督管理局，选择性安全性数据收集（SSDC）示范项目. 于 2026 年 10 月 4 日访问。内容截至 2025 年 7 月 23 日为最新。示范项目提案的申请资格标准。

9. 美国食品药品监督管理局，确定上市前后期及上市后临床研究中所需安全性数据收集范围，行业指南, 2016年2月。访问于2026年10月4日。第III.B、III.C、III.D和IV节。非约束性横幅。

10. 美国食品药品监督管理局，确定上市前后期及上市后临床研究中所需安全性数据收集范围，指南检索页面. 访问于2026年10月4日。状态标签：最终版。内容截至2018年8月24日。

11. TransCelerate BioPharma与美国食品药品监督管理局，规模化实施实用性要素：FDA与TransCelerate安全性报告桌面演练总结报告，2025年10月. 访问于2026年10月4日。演练日期：2025年10月30日。关于主要结论不构成FDA指南的免责声明；动态切换要点；全球协调要点。

12. TransCelerate BioPharma，FDA与TransCelerate安全性报告桌面演练假设性案例研究，2025年10月. 访问于2026年10月4日。免责声明；心力衰竭案例，选择性收集注明仅限SUSARs；关于ICH E19未明确说明试验内切换的讨论文本；表2“仅收集SUSARs”行。

13. 国际人用药品技术要求协调理事会，ICH指导原则实施定义，版本1.2, 2024年6月2日。访问于2026年10月4日。“已实施”行。