2026年临床试验规划中的妊娠随访：ICH E21为E19数据策略增添了什么

核心要点

明确妊娠随访要求，绝非仅在试验数据库中设置一个“妊娠：是/否”字段那么简单。由FDA发布的2025年5月ICH E21第2阶段草案，阐述了针对具体研究的母体与婴儿评估、随访知情同意，以及可能需要在母试验结束后继续运行的机制。该文件目前仍为草案，并非具有约束力的2026年数据收集强制要求，亦非通用的访视时间表。[1]

ICH E19探讨的则是另一个不同的问题：在某些特定的后期临床试验中，何时可以不那么全面地收集选定的安全性数据。其常规收集清单中包括了妊娠与哺乳期的暴露及结局。该指导原则允许在区域或当地法规允许且方案进行了充分论证的前提下，考虑对清单中的部分数据进行选择性收集；这两项条件均应予以保留。E19亦不应被用作全面取消妊娠随访的一揽子理由。[2]

对于申办方而言，实际的决策在于选择数据库结构之前先明确随访义务。具体说明随访的对象、随访时长及原因、数据收集涵盖了谁的知情同意、可利用哪些数据来源，以及在治疗中止或试验结束后由谁继续承担责任。下述操作模型是我们对这些规划需求的解读，并非ICH或FDA所强制要求的架构。

E19与E21回答了不同的问题

E19的选择性收集方法适用于某些特定的上市前后期或上市后临床试验，在这些试验中，安全性特征已得到充分阐明，足以支持该方法的合理性。基因治疗以及罕见病/孤儿药临床试验不属于其适用范围，且当地或区域性的安全性报告义务依然适用。该指导原则还将试验病例报告表中减少数据收集，与研究者的临床诊疗及病历记录职责区分开来。[2]

当数据精简举措遇上妊娠事件时，这些界限至关重要。即使对非严重事件采取选择性收集方法，仍需就妊娠暴露与结局、适当的临床监测以及适用的当地报告职责作出独立决策。申办方应当审查实际的选择性收集依据、适用人群及方案条款，而非直接在数据库中应用一个全局标记。

E19第2.4节将妊娠期和哺乳期的暴露及结局列为通常应当收集的数据。接下来的段落允许在当地或区域法规许可且有充分方案依据支持的情况下，考虑对所列出的部分数据进行选择性收集。这是一项附带条件的条款，既非普遍豁免，也并非声明清单中的每一项都绝对不可变更。E19第2.7节建议就选择性安全性数据收集是否合理及其计划实施方案，预先取得监管机构的同意。这是一项指导原则建议，而非普遍适用的法定审批要求。[2]

随后，E21草案有助于构建有意义的妊娠相关数据收集所涉及的内容。它建议在考量产品特性、同类药物风险、孕期暴露的时机与程度、现有评估方法以及受试者和儿童负担的基础上，开展系统性的、针对具体研究的数据收集。各项结局与参数应当具备明确的定义并指明来源。[1]

结合来看，这些文件要求针对具体研究就妊娠数据收集作出决策。它们形成了一系列决策流程：选择性策略是否恰当、哪些妊娠相关信息仍然必要，以及试验如何在不施加无端负担的情况下获取可解读的信息。这两份文件均不支持以下普遍承诺：即精简数据策略对所有产品或人群而言都是安全的。

关联受试者、妊娠与婴儿随访

妊娠受试者、单次妊娠事件以及婴儿的随访，代表了不同但又相互关联的记录。在漫长的研究过程中，一名受试者可能发生一次以上的妊娠；一次妊娠可能涉及一个以上的胎儿或婴儿；且结局可能在不同时间发生。单一受试者维度的字段虽然能够记录妊娠的发生，但却依然无法区分这些后续事件。

E21的草案附录明确考量了与多胎妊娠相关的结局，包括一个或多个胎儿的丢失以及其他多胎妊娠特有的情况。它分别讨论了母体与妊娠结局、出生时的婴儿特征，以及新生儿期和后续的随访。[1] 这些区分支持了数据模型必须具备可明确识别关联关系的要求，而非强制要求某一种特定的软件对象层级结构。

具体实施时可以采用重复表单、关联记录或独立的随访系统。只要能够保留必要的关联关系、访问控制和历史记录，任何一种设计方案都可以接受。评判的标准在于：审阅人员能否在无需向每个数据集中复制不必要标识符的情况下，明确某项观察结果具体对应哪次暴露、哪次妊娠及哪个婴儿。

设想这样一种假想情况：在一次多胎妊娠中，两个婴儿具有不同的结局。如果系统在母体受试者项下仅存储一个“分娩结局”数值，随后的更新就可能会覆盖该结局，或者造成结局合并时的模棱两可。具备可区分婴儿记录的模型能够避免这种歧义，但它仍需要明确定义的关联以及数据更正流程。在创建记录类型之外，还应独立验证这些关联的准确性以及数据收集的授权许可。

同样的逻辑也适用于缺失信息。“尚未到期”、“未进行评估”、“信息无法获取”、“未提供知情同意”以及“失访”描述的是截然不同的情况。我们的建议是在影响数据解读之处保留这些区分，而不是让每一个空字段都被默认为正常的结局。这些状态类别属于实施层面的建议；应当结合试验方案和随访流程进行量身定制。

暴露时机比通用的已填表单更重要

E21草案强调了孕期暴露的时机与程度，并建议在解读婴儿不良事件因果关系时保持谨慎，尤其是在样本量较小或没有对照组的情况下。它还指出，母体基础疾病及其他因素也可能影响妊娠结局。[1]

这使得暴露时机和结局定义成为数据可解读性的核心。若在记录妊娠结局时缺少相关的孕期背景信息，可能很难将其与治疗暴露联系起来。对后续不良结局进行因果关系评价，需要除暴露时间先后关联之外的更多证据。数据收集计划需要区分观察到的日期、推算的日期及其不确定性，并保留试验方案预期评估所需的全部信息。

有益的设计讨论应探讨：哪些暴露区间至关重要、由哪个数据源确定孕期时序、如何处理修正后的估计值，以及各中心对结局的定义是否一致。讨论还应明确为了解读结局需要哪些疾病或伴随治疗背景。应利用这些问题来筛选计划评估所需的母体信息，并识别可能误导数据解读的空白缺陷。

例如，更改预估的受孕日期可能会改变推导出的暴露发生孕期。如果系统更新了显示的孕期阶段，却丢失了先前的估计值以及更正原因，就会使推导过程难以审查。我们建议的验收测试是更正一个具有代表性的日期，并验证更新后的解读依然能够追溯到其数据源和历史记录，同时按需对受影响的下游记录进行复核。

草案指出，普通人群的参考发生率可以提供背景参考，而特定疾病登记库或观察性研究可能更具信息价值。[1] 因此，申办方不应将临床试验中少数几例妊娠事件转化为稳定的因果发生率，也不应草率地将其与具有不同基础风险的人群进行比较。结构良好的数据库能提高可解读性；而合适的对照组和对混杂因素的评估仍是独立的方法学需求。

附录2是一个规划框架，而非千篇一律的访视时间表

E21草案附录2指出了结合疾病、产品特性、使用持续时间及治疗背景需要考量的结局参数。它涵盖了母体与妊娠结局、出生特征，以及在最初28天内相关的新生儿结局。该草案还认识到，某些发育状况可能会在更晚的时候才显现出来。[1]

对新生儿期的提及，完全保留了因具体研究需求而在第28天后继续随访的合理性。该附录也未要求每项试验都以相同的频率收集所列的每一项评估。草案中的示例（包括APGAR评分和神经学评估）需要结合具体研究制定随访时机，而非采用一套通用的时间表。应明确每次访视的科学和方案依据；该草案并未规定千篇一律的第28天、第12个月或第24个月访视要求。

相反，第4.2.8节指出应结合具体情况逐案考量随访时长，需考虑的因素包括半衰期、适应症、非临床数据、作用机制、暴露的时机与持续时间，以及结局可能显现的时间。它明确认识到随访可延伸至试验完成之后，并探讨了可行的实施机制，包括开展随访研究以及利用现有的妊娠登记库。[1]

因此，申办方需要做出两项明确的选择：科学随访期限以及能够维持该期限的操作机制。针对特定产品相关的考量，某项方案可能会论证进行一组特定的新生儿评估和更长随访期的合理性。另一项方案则可能需要不同的方法。该选择应当予以记录，而不是从标准 EDC 模板中恰好可用的访视推断得出。

本矩阵是一项编辑性设计辅助工具。应根据经批准的研究和当地要求进行调整，而不应作为强制性的通用数据集来采用。

明确各个随访角色的知情同意与盲态

E21 草案的知情同意部分讨论了特定于妊娠的信息、对妊娠及婴儿或儿童的随访、计划持续时间、额外数据来源、相关病历的提供以及保密性。该部分还指出了当地要求以及需要重新获取知情同意的情形。退出的受试者应当理解妊娠结局随访的重要性，并应鼓励其同意进行数据收集，同时其决定应得到尊重。[1]

因此，系统设计应当将母试验的知情同意与随访的实际许可和条件区分开来。适宜的法律和伦理流程因具体研究和管辖区而异。应当独立于技术层面的可访问性，分别核实医疗记录来源与任何登记库目标端的授权情况。

建议的操作控制措施是基于知情同意的交接。在记录转入随访流程之前，应确认适用的许可、待转移的信息、获授权的接收方以及后续持续职责。保留充分的证据以说明为何允许转移及后续收集。避免仅仅因为使用原始记录的完整副本更容易构建新表单，就复制直接标识符或敏感信息。

盲态需要单独做出决策。对于在强制避孕的试验中发生的妊娠，E21 草案第 4.2.11 节指出，方案应当明确是否以及预期何时揭盲；妊娠不应自动触发揭盲。该草案还讨论了方案规定的可选方案，包括暂停治疗但保留在试验中，或在某些情况下重新获取知情同意后继续治疗。[1]

将治疗分配信息复制到婴儿随访记录中可能会泄露盲态信息，因此需要做出明确的访问权限决策。我们的实施建议是：仅向各个角色提供经批准的流程所证明必要的信息，任何必要的揭盲均应通过指定途径处理。协调员可能需要受试者的联系方式，但在授权上并无获取随机分配信息的需求。

治疗的继续、终止以及试验参与需要做出医学、伦理和方案层面的决策。软件应当保留由临床确定的状态与随访计划，确保这些决策权始终归属于负责团队。

妊娠数据收集与快速报告是不同的决策

评估是否需要报告应独立于收集妊娠暴露和结局信息的计划。适用的报告规则和医学评估仍具有决定性作用。例如，根据 21 CFR 312.32 进行的美国 IND 安全性报告区分了严重性、非预期性以及提示因果关系的证据；严重性的定义包括先天性异常或出生缺陷等结局。[3]

将妊娠随访与安全性评估流程衔接，确保潜在可报告事件能够送达安全性团队，且记录的妊娠在进行任何 SUSAR 递交前均获得相应评估。方案规定的通报范围可以宽于监管快速报告类别。应保留需要采取何种行动及其原因的记录。

一个实用的测试用例是：报告了妊娠暴露但未报告不良结局，随后出现了需要进行安全性评估的新信息。工作流应当保留原始暴露和随访历史，向相应的负责人呈现新信息，并支持做出适用的报告决策。根据适用的报告类别和司法管辖区确定递交时限。

在母试验结束前规划交接

母试验的数据库锁定、治疗完成与妊娠随访完成是不同的事件。E21 草案对试验完成后的后续随访的认可，使这种分离成为一项明确的规划议题。[1] 最终数据截取服务于某一特定分析；后续结局在科学层面可能仍具相关性。

在试验结束前，申办方应当明确哪些随访尚未完成、将在何处进行、谁可以联系受试者或获取病历，以及后续的安全性信息将如何评估。如果选择了独立的研究或登记库，请确认其实际范围和治理机制能够满足预期需求。确认该登记库接纳该受试者、采集所需的结局，并支持必要的安全性流程交接。

若要探讨 EClinCloud 的 EDC 或 数据管理服务，请准备好经批准的随访要求、知情同意边界、权限模型以及规划的试验关闭后流程。相关的论证点在于所建议的配置和交接能否维持这些要求。知情同意决策、登记库安排以及随访完整性，均需要平台可用性之外的证据支持。

在根据 E19 选择数据收集的广度以及参照 E21 草案进行规划之前，应先明确特定于妊娠的问题。保留回答该问题所需的信息，同时确保研究负担合理、知情同意适宜，并在必要时建立一个能够延续至原试验结束之后的随访机制。恰恰是在保持其建议和局限性清晰可见的前提下，E21 草案才对这一设计探讨发挥效用。

参考文献

1. ICH/FDA. E21 临床试验中纳入孕妇和哺乳期妇女. ICH 第 2 阶段草案于 2025 年 5 月 14 日获得认可；FDA 托管草案查阅于 2026 年 10 月 11 日。第 4.2.6–4.2.11 节、第 4.4 节及附录 2，ICH 印刷版第 11–18 页和第 30–32 页。© ICH。本文对该草案进行了独立转述与分析；其实施建议未获得 ICH 的认可，且不作为官方译本。

2. FDA/ICH. E19 在特定的批准前后期或批准后临床试验中选择性收集安全性数据的方法. FDA 最终指导原则，2022 年 12 月。第 I.C、II.A、II.D 和 II.G 节，对应于 ICH 1.3、2.1、2.4 和 2.7：范围、持续照护/报告职责、通常收集的数据及有条件的选择性收集条款、就依据和实施达成的前瞻性监管一致意见。

3. 美国联邦电子法规。21 CFR 312.32—IND 安全性报告. 第 (a) 和 (c) 款，查阅于 2026 年 10 月 11 日。美国报告定义和标准，非通用国际报告规则。