Project Optimus 之后的剂量优化（2026）：肿瘤早期试验设计与数据采集

核心提要

核心结论： 在所分析的注册库队列中，标记为同药多剂量的试验中随机分配变得更为普遍，而在所界定的各时期中，标记为多剂量的试验比例几乎没有变化。在注册了同一药物不同剂量的两个或两个以上试验组的行业试验中，采用随机分配的比例从 34.0%（2018 年至 2022 年启动）上升至 50.5%（指南草案期）以及 53.2%（2024 年八月定稿指南发布后），而多剂量试验在所有试验中的占比保持在十分之一左右。指南要求申办方进行比较的耐受性和患者报告指标，作为已注册的结局仍然很少见：剂量调整结局仅见于 6.3% 的试验，按名称明确提及 PRO-CTCAE 的仅见于 0.5%。这一命名层面的差距提示有必要审查方案；而实际的完整性则需要审查这些研究的设定说明与记录。

三项计算得出的事实构成了论点的框架，全部来自 2018 年一月 1 日至 2026 年七月 25 日之间启动的 6,046 项行业申办的肿瘤学 1 期、1/2 期和 2 期药物临床试验队列 [1]。第一，同药多剂量设计占该队列的 11.3%（682 项试验），在三个指南时期中仅从 11.9% 变为 9.4%，再变为 11.2%，而其中的随机分配比例则从 34.0% 上升至 50.5%，进而升至 53.2%。第二，仅有 6.3% 的试验注册了剂量调整或毒性停药结局，1.1% 注册了相对剂量强度，0.5% 注册了 PRO-CTCAE（29 项试验）；即使在定稿指南发布后启动的随机同药多剂量试验中，也有 64.3% 注册了药代动力学结局，但仅有 4.8% 注册了 PRO-CTCAE。第三，明确包含剂量优化表述或具名剂量优化部分的试验，在草案前启动的试验中占比从 1.3% 增长至 3.6%，随后升至 7.5%，而在 1/2 期记录中则从 2.3% 增长至 11.4%。

FDA 指南将随机平行剂量-反应试验描述为“推荐的试验设计”，而非强制要求 [2]。它还列出了期望申办方在不同剂量间进行比较的指标：暴露持续时间、接受所有计划剂量的患者比例、因不良反应导致的用药暂停、剂量下调和停药、至首次剂量调整的时间，以及患者报告的有症状毒性。这些指标属于衍生变量。可靠的分析取决于在相关队列中对计划/给药剂量、调整原因与日期、PRO 条目以及 PK 采样时间进行恰当规定，而这是在首位患者入组前就需要做出的数据库、随机化和 eCOA 设计决策。

2024 年八月指南所提出的要求及其适用条件引述

关键要点： 指南建议对多个剂量进行比较，将随机平行剂量-反应试验列为推荐设计，将该试验的样本量设定为用于“充分评估”而非优效性，并列出了用于比较的耐受性指标。其中的每一句话都使用了“应当”或“可予以考虑”，且该文件本身将“应当”定义为推荐，而非强制要求。

2024 年八月，FDA 肿瘤卓越中心、药品审评与研究中心以及生物制品审评与研究中心联合发布了定稿指南 优化用于治疗肿瘤性疾病的人用处方药和生物制品剂量 [2]。它是 Project Optimus 的书面成果，该项目是 OCE 发起的一项倡议，其明确宗旨是“改革肿瘤药物研发中的剂量优化和剂量选择范式”，其目标包含“包括对一系列剂量进行随机化评估”的策略 [3]。草案于 2023 年一月 18 日在《联邦公报》上公布以征求意见（88 FR 2932，案卷号 FDA-2022-D-2827）[4]。

该文件的地位在其标准条款中予以阐明：“FDA 指南中的‘应当’一词意味着某事项属于建议或推荐，而非强制要求” [2]。下文的所有内容均为附带明确条件的推荐意见，本文亦以此种方式予以引述。

该指南所解决的问题具有历史根源。肿瘤药物的剂量探索试验“历来旨在确定最大耐受剂量（MTD）”，这一范式是“针对细胞毒性化疗开发的” [2]。2023 年九月的 FDA-ASCO 研讨会网页直截了当地指出了其后果：靶向疗法可能会“长期服用，从而增加了耐受性的重要性”，而 2022 年的研讨会“得出结论，肿瘤学需要发生范式转变，以优化新药的剂量选择” [5]。审查了 2019 年至 2021 年肿瘤药物首次获批情况的 FDA 审评员将通过随机化剂量评估进行的剂量优化描述为“并非例行开展” [6]，而宣布该计划的 2021 年述评文章则将该问题界定为一个“少即是多”的给药难题 [7]。

指南的背景部分指出了以 MTD 为导向的试验往往容易遗漏的数据：此类试验“可能无法充分考虑其他数据，例如低级别有症状毒性（即 1-2 级）、剂量调整、药物活性、药代动力学、药效学，以及剂量-反应与暴露-反应关系” [2]。这份清单实际上构成了本文后续部分的数据采集议程。

第 III.B 节阐述了设计建议。“应当在旨在评估抗肿瘤活性、安全性和耐受性的一项（或多项）试验中对多个剂量进行比较，以支持上市申请中列出的拟定推荐剂量” [2]。“比较多个剂量的推荐试验设计是随机、平行剂量-反应试验”，因为“随机化（而非将患者入组至非随机化剂量队列）可促进接受各剂量患者之间的可比性，从而最大限度减少估算剂量-反应和暴露-反应关系时的偏倚” [2]。设盲是有条件的：“可考虑对患者和研究者隐瞒剂量组分配（实施设盲），因为可能存在较高剂量与更强活性相关的偏倚” [2]。

关于样本量设定的表述是最常被误引的一句话。“试验的样本量应当足以对每个剂量的安全性和抗肿瘤活性进行充分评估”，指南还补充指出，无需使其统计学检验效能达到“使用注册临床试验中所采用的 I 类错误率来证明某一剂量的统计学优效性或各剂量间的统计学非劣效性” [2]。指南还允许将该比较纳入递增研究中：“在剂量探索试验中，对正在考虑用于进一步开发的剂量，评估额外的剂量水平队列或向现有剂量水平队列增加更多患者（即回填队列）可能是有用的” [2]。在期中评估后停止向一个或多个剂量组入组的自适应设计“可予以考虑”，并且“也可以在注册试验开展之前，或作为注册试验的一部分通过增加额外的剂量组”来比较多个剂量，在此情况下，该设计“应当对 I 类错误进行严格控制” [2]。

第 III.C 节指明了操作层面的转变所在。在选择剂量时，“应当在多个剂量之间比较安全性和耐受性，包括：暴露持续时间；能够接受所有计划剂量的患者比例；因不良反应需要暂停用药、剂量下调和停药的患者百分比；至首次剂量调整的时间；用药暂停的持续时间；出现严重不良反应（包括致死性不良反应）的患者百分比，以及出现该产品特定重点关注毒性的患者百分比” [2]。针对毒性过大的终止规则“应当预先规定”，且如果“一个或多个剂量的”调整、严重不良反应或毒性百分比“过高”，方案中“应当明确说明将采取何种措施” [2]。持续性的 1 至 2 级有症状反应“可能会显著影响患者长期持续用药的能力”，并且“应当考虑纳入 PRO，以加强剂量探索试验以及后续试验中的耐受性评估” [2]。

药代动力学被视为一项贯穿始终的基础设施，而非 1 期单次交付的成果。“每个方案中都应当包含 PK 采样和分析计划”，所有临床试验的计划“都应当足以支持群体 PK”以及“剂量-反应和暴露-反应分析”，且群体 PK 分析“应当及早启动，并在获得更多数据时予以更新” [2]。

另有两句话改变了申办方解读其余内容的方式。关于制剂：“在生产多个剂量规格方面的主观困难，不足以成为不在临床试验中比较多个剂量的理由” [2]。关于剂量依据不充分的后果：“在试验中选择某一剂量而缺乏充分依据或未考虑所有相关数据的方法可能是不可接受的，因为 FDA 可能会认定患者暴露于不合理且显著的风险之中，或缺乏足够的信息来确定风险，亦或试验设计存在缺陷而无法达到其既定目标，并可能对方案下达临床试验暂停令” [2]。

适用范围至关重要。该指南排除了“首次人体试验起始剂量的选择”以及“放射性药物、细胞与基因治疗产品、溶瘤药物、微生物群或癌症疫苗的剂量优化”，并将儿科药物研发排除在其具体适用范围之外[2]。对于缺乏支持拟定剂量的充分相关数据的新联合用药或新适应症，“应开展额外的剂量探索”[2]。

登记设计发生了哪些变化：多剂量设计中的随机化

核心结论： 在2018年至2026年7月启动的6,046项行业肿瘤早期药物试验中，测试同一药物两个或更多剂量的试验占比维持在11%附近，但这些试验中采用随机化的比例从草案发布前的34.0%上升至最终指南发布后的53.2%。按启动日期划分时期具有描述性；该指南是若干可能解释中的一种。

该队列来自ClinicalTrials.gov，经由AACT关系型副本获取（注册库导出日期：2026年7月25日，AACT快照日期：2026年8月1日）[1]。在596,685项已注册研究中，455,356项为干预性研究，136,726项分期为早期1期、1期、1/2期或2期，59,436项启动于2018年1月1日至2026年7月25日之间，26,251项的主要申办方为行业申办方，6,160项映射至MeSH肿瘤疾病树，且6,046项包含至少一种药物或生物制品干预。按分期计，该队列包含152项早期1期、2,678项1期、1,542项1/2期以及1,674项2期试验[1]。

根据登记的启动日期定义了三个时期：草案发布前（2018年1月1日至2022年12月31日，3,558项试验）、草案期（2023年1月1日至2024年7月31日，1,080项试验）以及最终指南发布后（2024年8月1日至2026年7月25日，1,408项试验）[1][4]。当至少两个试验组具有不同的剂量特征（数值剂量与单位，诸如“剂量水平2”或“DL2”的剂量水平标识符，或诸如“剂量A”、“剂量方案1”、“RP2D-1”或“低剂量”的剂量标签），且这些试验组共享至少一条已注册的干预记录时，该试验即为同一药物多剂量 试验；交叉设计被排除在外。当试验同时登记了随机分组时，该试验即为随机化同一药物多剂量 试验[1]。

第一项结果是保持稳定的那项。同一药物多剂量设计在6,046项试验中占682项（11.3%）：草案发布前为3,558项中的423项（11.9%），草案期为1,080项中的101项（9.4%），最终指南发布后为1,408项中的158项（11.2%）[1]。在这些合并时期中，被标记的比例相似；本次检索无法衡量每一次剂量比较，也无法单独剥离出自2018年至今的实践变化。

第二项结果则是发生改变的那项。在同一药物多剂量试验中，随机分组的比例从草案发布前的423项中的144项（34.0%）上升到草案期的101项中的51项（50.5%），并在最终指南发布后达到158项中的84项（53.2%）[1]。按启动年份计，该比例从2018年的23.1%攀升至2021年的41.4%、2023年的50.0%、2024年的52.7%以及2025年的54.3%，而在数据未完整的2026年中为50.0%[1]。随机化同一药物多剂量试验在整个队列中所占的比例从4.0%依次变动至4.7%和6.0%。

这种转变在不同试验分期中分布集中。在2期中，随机化同一药物多剂量设计从草案发布前启动的1,027项中的78项（7.6%）上升至264项中的26项（9.8%），并在最终指南发布后达到383项中的49项（12.8%）[1]。在1/2期中，随机化多剂量比例从4.2%变动至4.6%，再升至5.6%，而记录中包含明确剂量优化表述或命名为剂量优化部分的比例则从2.3%增至4.6%，再升至11.4%。在1期中，随机化多剂量的比例维持在2%附近（1.9%、2.2%、2.2%），而剂量优化表述从1.2%增长至3.7%，再升至7.8%[1]。回填表述出现在0.3%的草案前记录和2.2%的最终指南发布后记录中。字面短语“Project Optimus”仅出现在一条记录中。

综合来看，这两个1期数据描述了一种在试验组表格中无法直接体现的设计。一项无缝方案可能会在单一组内登记多次剂量比较。反之，不同的剂量特征或共用的联合治疗干预可能会产生假阳性的同一药物标记。因此，这两项指标可能会出现分歧。在缺乏方案层面验证的情况下，两者既不能视为已被证实的下限，也不能视为经过验证的剂量比较普查数据。

这些关联在时间上与指南的发布进程相吻合；但因果关系仍未得到证实。候选解释包括：抗体偶联药物与双特异性抗体管线的增长，其用药方案促使开展剂量和给药日程的比较；随机化剂量探索研究集中在具备定量药理学能力的较大型申办方中；以及无缝1/2期方案的普及将剂量比较提前至早期阶段记录中。采用仅基于数值剂量的更严格定义进行的敏感性分析显示出相同的方向，在这三个时期中，随机化比例分别变动为35.4%、53.1%和55.1%[1]。

剂量组数量、设盲频率与样本量规模

核心结论： 在279项随机化同一药物多剂量试验中，两个剂量组是最常见的设计（众数，165项试验），225项为开放标签试验，总体注册入组人数中位数为102人，最终指南发布后启动的试验中位数为120人。这些是当前实践的基准，而非门槛。

这279项随机化同一药物多剂量试验提供了设计团队所需的操作基准[1]。设置两个不同剂量组的情况出现在165项试验中，三个出现在54项试验中，四个出现在22项试验中，五个或更多出现在38项试验中。这些计数来源于试验组文本中的剂量数值、剂量水平标识符和剂量标签，因此试验组未加标注的研究可能会被低估，而具有五种或更多特征的试验通常是多部分方案，而非五组比较。

设盲属于例外情况。在 279 项试验中，225 项登记为不设盲，25 项为四盲，12 项为单盲，10 项为双盲，7 项为三盲 [1]。指南中关于设盲的条件性语句——“鉴于可能存在较高剂量与更强活性相关的偏倚，可考虑设盲” [2]——描述了一种极少有申办方选择的设计；在评估偏倚具有相关性时，可考虑采用独立缓解评估，而该质控手段的相对使用情况则需要单独分析（配套的 BICR 分析 探讨了登记库措辞所揭示的中心化评估内容以及留待探讨的问题）。

该队列登记的入组人数整体适中，且在定稿后时期更高。全部 279 项试验的中位入组人数为 102 人：草案前启动为 92 人，草案期启动为 78 人，定稿后启动为 120 人 [1]。按分期来看，153 项（共 279 项）为 2 期，71 项为 1/2 期，54 项为 1 期，1 项为早期 1 期。这些中位数与指南中关于样本量确定的语句一致，该语句要求“对每个剂量的安全性和抗肿瘤活性进行充分评估”，而非开展具备统计学检验效能的优效性检验 [2]。各治疗组分配比例和估算目标需要在此次提取之外另行审查，因此这些中位数描述的是实际做法，而非推荐的样本量规模。

两项公开的随机剂量比较及其消耗的数据

核心要点： 索托拉西布上市后要求与 DESTINY-Lung02 是精选的两项公开随机剂量比较。一项为开放标签且于批准后开展，另一项则设盲并用于注册申报项目；两者均依赖于随机化、各治疗组暴露量、PK 和剂量调整数据，这些数据必须在能够解读比较结果之前即已存在。

索托拉西布案例展示了当比较在批准后进行时的情形。针对 NDA 214665 的 2021 年 5 月加速批准信列出了上市后要求 4071-2：“在既往接受过至少一种全身治疗的局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者中开展一项多中心、随机临床试验，以进一步表征严重不良事件（包括胃肠道毒性），并比较索托拉西布每日 960 mg 与更低每日剂量的安全性和有效性” [8]。信中申办方的时间表规定试验于 2022 年 10 月完成，并于 2023 年 2 月提交最终报告 [8]。

该比较结果于 2024 年发表 [9]。在一项随机、开放标签的 2 期研究（NCT03600883）中，既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 成年患者每日一次接受索托拉西布 960 mg（n = 104）或 240 mg（n = 105）。客观缓解率在 960 mg 下为 32.7%，在 240 mg 下为 24.8%；中位无进展生存期分别为 5.4 个月和 5.6 个月；在中位随访 17.5 个月时，中位总生存期分别为 13.0 个月和 11.7 个月；960 mg 组的 AUC 和 Cmax 在数值上高出 1.3 倍；且作者将该研究描述为“不具备正式统计学假设检验的效能” [9]。摘要的结语正是数据采集的关键点所在：治疗期不良事件“可通过说明书指导的剂量调整进行管理” [9]。哪个剂量应当载入说明书属于监管判断，超出了本文的讨论范围。记录所表明的是，要对照 1.3 倍的暴露量差异来解读四倍的名义剂量差异，需要随机化分配、两组均进行 PK 采样，以及能够按治疗组进行比较的剂量调整数据。

DESTINY-Lung02 展示了在注册前完成且设盲的比较。Goto 及其同事报道了一项设盲、多中心的 2 期研究，在该研究中，152 例既往接受过治疗的 HER2 突变转移性 NSCLC 患者按 2:1 被随机分配接受每三周一次 5.4 或 6.4 mg/kg 的德曲妥珠单抗治疗，以盲态独立中心评估确认的客观缓解率为主要终点 [10]。确认的 ORR 在 5.4 mg/kg 组为 49.0%，在 6.4 mg/kg 组为 56.0%；3 级或更高级别的药物相关治疗期不良事件分别发生于 38.6% 和 58.0% 的患者；经裁定的药物相关间质性肺病发生率分别为 12.9% 和 28.0%；中位治疗持续时间分别为 7.7 个月和 8.3 个月；作者得出的结论是安全性特征更支持 5.4 mg/kg [10]。

这两项研究尽管设计不同，却消耗了相同类别的数据。两者都需要将随机化分配与发药剂量分开记录。DESTINY-Lung02 需要剂量层面的设盲、中心化缓解评估以及针对所关注毒性反应的裁定流程 [10]。索托拉西布比较则需要能够解析各组间暴露量差异的 PK 采样，以及可按组汇总的剂量调整记录 [9]。仅凭不良事件表无法拼凑出其中任何一项结果。这些已发表文献支持这些数据类别的重要性，但并未记录每一项实施选择或各个数据库字段建立的具体时间。

指南列明的耐受性测量指标极少被登记

核心要点： 指南要求申办方比较不同剂量间的暴露量、剂量调整以及患者报告症状，然而在该队列中，仅有 6.3% 的试验登记了剂量调整结局，1.1% 登记了相对剂量强度，0.5% 登记了 PRO-CTCAE。相比之下，有 58.6% 的试验登记了药代动力学。已登记结局仅属于命名表层，但这种不对称性是检查规范的理由，而非相应记录缺失的证据。

常规的早期阶段结局指标在已登记条目中占据主导地位。在全部 6,046 项试验中，47.2% 登记了剂量限制性毒性结局，58.6% 登记了药代动力学结局（且有 11.3% 将其作为主要结局），23.2% 登记了药效学结局 [1]。相比之下，第 III.C 节中的耐受性指标则处于边缘地位。剂量调整、暂停用药、减量或因毒性停药的结局出现在 379 项试验中（6.3%），从草案发布前的 5.3% 上升至 7.2% 和 8.0% [1]。相对剂量强度在 64 项试验中作为已登记结局出现（1.1%）。任何患者报告结局出现在 472 项试验中（7.8%），且该比例在各时期逐步走低，从 8.4% 降至 7.4% 再至 6.5%。PRO-CTCAE 在 29 项试验中被直接点名（0.5%）：草案发布前为 0.3%，草案期为 0.3%，定稿指南发布后为 1.1%，在定稿后启动的 2 期试验中达到 3.1%（12/383 项）[1]。暴露-反应结局在 28 项试验中被提及（0.5%）。

该模式在实际进行剂量比较的试验中同样成立。在定稿指南发布后启动的 84 项随机同药多剂量试验中，64.3% 登记了 PK 结局，15.5% 登记了剂量调整结局，11.9% 登记了任何 PRO，4.8% 直接指名登记了 PRO-CTCAE（4 项试验），2.4% 登记了相对剂量强度（2 项试验）[1]。在具有明确剂量优化信号的 106 项定稿后试验中，85.8% 登记了 PK，21.7% 登记了剂量调整，1.9% 登记了任何 PRO [1]。

有一项边界应当明确陈述一次。ClinicalTrials.gov 上的结局条目只是一个名称，而非数据规范。申办方完全可以在每个周期都采集剂量调整数据，却从未将其登记为结局指标，因此上述百分比衡量的仅仅是登记情况，而且仅仅是登记情况。这种不对称性表明了哪些术语能够在已登记结局字段中被检索到。临床试验方案与分析计划则提供了关于比较终点和要求的更完整记录。关于 COA 登记语言 的配套分析在整个登记库中也发现了 PRO 和 ClinRO 词条存在相同的命名表层局限性。

欧盟的相应对照要求强化了相同的举措。CHMP 于 2023 年 11 月 18 日采纳的 EMA《抗肿瘤药物临床评估指南》第 6 版指出，分子靶向药物的剂量探索“不仅应关注安全性终点，还应着眼于确定最佳生物活性剂量”[11]。在时间节点方面，该指南指出，“在 MTA 的 I 期临床试验中，超过半数的患者在第 1 周期后才出现其首次 3-4 级毒性”，并且“在较长时间内发生、影响耐受性以及维持预定剂量强度可能性的较低级别毒性，可能需要在 DLT 和 MTD 定义中予以解决”[11]。其耐受性部分指出，“剂量调整和停药率等结局往往提供有关耐受性的重要信息”，且患者报告结局“可作为评估耐受性的补充工具”[11]。EMA 页面还列出了关于第 7 版修订的概念文件，其征求意见期为 2025 年 4 月 30 日至 7 月 31 日[11]。

患者报告的有症状毒性拥有标准的测量工具。美国国家癌症研究所的 PRO-CTCAE 条目库包含“代表源自 CTCAE 的 78 种有症状毒性的 124 个条目”；各条目评估“发生频率、严重程度、干扰程度、发生量、存在/不存在”，每种毒性“由 1-3 个属性进行评估”，回忆期“为过去 7 天”，应答“评分为 0 至 4 分（对于不存在/存在则记为 0/1）”，且该测量工具“公开发布，供所有人用于其临床研究”[12]。NCI 概述警示不要假定每项纵向分析都采用同一种标准方法[12]。已发表的综合分级算法确实存在，包括一种将单个有症状不良事件的各属性相结合且经过验证的方法；这与普遍强制要求的总体毒性评分不同。应保留条目应答数据，并预先指明所选用的评分和纵向分析方法[13]。

FDA 于 2024 年 10 月定稿的核心 PRO 指南提供了选择与时间安排框架。该指南建议收集并单独分析五项核心 PRO：疾病相关症状、有症状不良事件、总体副作用影响综合评估指标、躯体功能和角色功能[14]。对于有症状不良事件，该指南建议“从条目库中选择一组预期会发生的最重要有症状 AE 的精炼组合”，将 PRO-CTCAE 列为“一个可接受的条目库示例”，并指出关于有症状 AE 的 PRO 数据“旨在补充而非取代安全性数据”[14]。在频率方面，该指南建议进行基线评估，且“在最初几个治疗周期内的评估频率应当更高”，时间安排“应考虑所研究治疗方案的给药日程”，并举例说明了一种“在治疗的前 8 周内更频繁评估 PRO”的策略[14]。2024 年 8 月的剂量指南在测量工具选择和评估频率方面指向了该文件[2]。一个已发表的实际日程安排示例显示，其在基线、每个周期的第 1 天和第 15 天以及停药时收集 PRO-CTCAE，并通过基线后最高评分和 12 周曲线下面积对每种有症状不良事件进行了总结[15]。

相对剂量强度是将这些内容联系在一起的衍生测度。它是实际给予剂量强度与计划剂量强度的比值，而 Nielson 及其同事涵盖晚期实体瘤化疗的系统评价和 Meta 分析，是探讨其与生存获益关联的一项综述[16]。该证据属于观察性质且针对化疗方案，因此无法为靶向药物提供阈值。它在此处的关联性更为具体：一个根据随时间变化的计划剂量与实际给药剂量定义的指标，难以直接记录在单张表单上；它必须根据包含计划剂量、实际给药剂量、日期和原因的给药记录计算得出。

文献计量提供了衡量出版关注度的独立指标，该指标无法与注册库中的采纳情况进行排序比较。标题或摘要匹配“剂量优化”加癌症术语的 Europe PMC 记录数从 2018 年的 26 条增至 2022 年的 50 条、2023 年的 64 条、2024 年的 92 条、2025 年的 139 条，截至目前在 2026 年达到 177 条；匹配“Project Optimus”的记录于 2022 年首次出现（3 条），在 2024 年达到 31 条、2025 年达到 19 条并在 2026 年达到 23 条；“PRO-CTCAE”记录数从 2018 年的 13 条增至 2023 年的 54 条和 2025 年的 56 条；包含癌症术语的“相对剂量强度”记录数从 2018 年的 41 条增至 2025 年的 67 条和 2026 年的 76 条[17]。这些均为检索计数，而非临床实践的证据，且 2026 年为不完整年份。

随机化扩展、回填与无缝 1/2 期：各自的要求

核心要点： 随机平行剂量-反应设计在 ICH E4 中已有三十年历史；扩展队列和无缝方案是应用该设计的可行场景，但这并不意味着这些方法是新发明的。每种实施方式都会改变随机化、队列标识符、PK 采样以及评估目标定义必须就位的时间节点。

于 1994 年 3 月通过的 ICH E4 描述了 FDA 指南目前所推荐的设计：“随机分配至若干固定剂量组（随机平行剂量-反应研究）在概念上很简单，且是一种得到广泛应用并取得显著成功的设计”[18]。E4 还阐述了安慰剂对照比较面临的伦理限制；肿瘤学设计选择的历史原因需要单独的证据支持。设置安慰剂的平行剂量-反应设计“在某些疾病的研究中是不可接受的，例如危及生命的感染或潜在可治愈的肿瘤，至少在已知存在有效治疗方法的情况下是如此”[18]。2024 年指南指出“应结合”E4“进行考虑”[2]，这重新将靶向肿瘤学置于通用剂量-反应框架内，同时保留了 E4 所提出的伦理警示。

第一种实施方式是扩展队列。FDA 于 2022 年 3 月发布的扩展队列指南描述了采用“多个同时招募的受试者队列，其中各个队列分别评估药物产品的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的不同方面”的首次人体试验设计[19]。随机剂量比较队列便是这样一个队列，它继承了其所接续的剂量递增部分相同的方案、数据库和监查结构。

第二种实施方式是回填。剂量指南中关于回填队列的表述允许申办方在剂量递增继续进行的同时，在已完成评估的安全剂量水平增加患者，“以便在启动比较多个剂量的临床试验之前，进一步评估安全性和活性”[2]。在本文所探讨的非随机回填设计中，患者在未接受随机化的情况下入组；回填并非普遍采用非随机化，且其患者与相同剂量水平的递增阶段患者在不同的日历时间入组。Cheng 和 Li 在 2026 年开展的一项模拟研究恰恰比较了这两种选择，即“在第一阶段完成剂量递增，然后将患者随机分配到所选剂量水平以进行进一步评估的两阶段随机扩展设计，以及在递增持续进行的同时允许在先前探索的剂量下入组的单阶段回填设计”，并在基于规则、基于效用以及基于模型的剂量选择方法中，针对存在和不存在不平衡因素的情况进行了对比[20]。摘要并未报告胜出者，本文亦未作出此类推论。设计上的启示在于，这两种选择对数据提出了不同的要求：回填要求队列和剂量水平标识符在递增和回填过程中保持稳定，以便合并后的剂量水平数据可以作为一个连续序列来读取；而随机扩展则要求在扩展阶段启动前，分配系统已上线运行。

第三种实施方式是无缝 1/2 期方案，这也是注册库中语言信号上升最快的场景（占 1/2 期记录的 2.3% 升至 11.4%）[1]。Gao 及其同事阐述了该场景下的分析要求：肿瘤学中的剂量优化具有多维性，必须权衡“超出剂量限制性毒性的长期耐受性”，并且最好“从证据总和（Totality of Evidence）的角度，秉持模型引导的药物研发思维”，构建“整合多种数据来源的定量知识库”[21]。此类知识库需要在递增、回填和随机队列之间具备一致的定义以及形成文档的通用分析模型；只要映射能够保持原意，源表单无需完全一致。如果各部分采用不同的给药表单、不同的 PK 采样时间表或不同的 PRO 条目，那么指南所要求的合并暴露-反应分析在汇编前就需要进行数据调和。

估计目标是第四个设计决策，它既是统计决策，也是数据决策。ICH E9(R1) 将伴发事件定义为“治疗开始后发生的、影响与所关注临床问题相关的测量指标的解释或存在的事件”，并将“因毒性终止治疗”作为具体伴发事件的范例 [22]。在双臂剂量比较中，终止治疗、减量和暂停给药恰恰是在各臂之间存在差异的事件，因此处理这些事件的策略必须在数据揭盲之前确定，且每次剂量调整的原因都必须以该策略能够使用的方式进行记录。

从第一队列起的数据采集规范

核心要点： 指导原则中的比较指标与注册库缺口可转化为一份简短的原始字段及衍生指标清单。下方的矩阵将各项设计特征映射至从第一队列起必须存在的内容；规范表列明了字段名称、衍生方法和当前的注册库信号。采集频率与阈值仍由试验方案决定。

该矩阵衍生自指导原则中明确列举的指标、核心 PRO 指导原则以及注册库调查结果。它阐明了需要明确规范的要求，而非声称任何系统均能满足这些要求。

其中四行承担了大部分工作。随机剂量组需要将分配记录与发药记录分开，并附带分层因素和时间戳；在采用剂量水平设盲的情况下，还需要设置相应角色，避免可能产生评估偏倚的人员知晓剂量水平；配套的 RTSM 分析 涵盖了注册库标记能向团队提供关于该配置的哪些信息，以及遗留了哪些待定事项。回填需要队列和剂量水平标识符在递增与回填之间保持一致，以及兼容的病例报告表或记录在案的映射关系以保留各队列特有的差异。耐受性比较需要每个周期的计划剂量和实际给予剂量、调整类型、日期，以及在调整由不良事件引起时关联不良事件的原因代码，从而使至首次剂量调整的时间、暂停给药时长、接受所有计划剂量的患者比例以及相对剂量强度能够通过衍生计算得出，而非人工转录。PRO 对应行则需要基线评估和初始几个周期更密集的访视安排，且条目选择需对照预期的基于机制的毒性予以记录 [14]。

规范表将这些行转化为具体的字段。

从该表中可以得出三个实施要点。第一，指导原则所列的衍生指标完全取决于给药记录的质量。若给药表单仅记录已完成的总周期数或累积剂量，则既无法得出至首次剂量调整的时间，也无法得出暂停给药的时长；该表单必须包含每个周期的计划剂量、实际给予剂量、开始和结束日期以及调整原因，并通过逻辑核查在计划与实际给予剂量不同时要求填写原因，同时允许合理的舍入取整、管理原因或其他非 AE 变更。第二，PRO-CTCAE 拥有条目级测量指标以及已发表的单事件复合分级方法 [12][13]，因此分析计划必须明确将采用哪些汇总方式（例如，基线后最高评分，或已发表的时间表示例中所采用的特定时间窗内的曲线下面积 [15]），且 eCOA 的构建必须对照给药日历为每次评估填写打上时间戳。第三，PK 采样表单必须记录相对于实际给药的实际采样时间，对于口服药物还需记录进食状态，因为指导原则中关于群体 PK 应当“尽早启动并随着更多数据的获得而持续更新”的期望 [2]，正是以早期队列的样本能够与后期样本一同进行分析为前提的。

这一切都不需要特定的供应商或产品。它要求在第一队列启动之前，结合申办方预期开展的比较，将首次人体试验方案、数据库规范、随机化计划以及 eCOA 访视日程统筹编写。

常见问题解答

FDA 是否要求申办方比较两种剂量？

在该非约束性指导原则中，并不存在普遍适用的两个剂量强制要求。针对特定产品的要求（例如上文所述的 sotorasib 上市后要求）可能会要求进行比较 [8]。2024年8月的指导原则指出多个剂量“应当进行比较”，并将随机平行剂量-反应试验称为“一种推荐的试验设计”，且将“应当”定义为“建议或推荐，但非强制要求”[2]。该指导原则未设定剂量数量。在注册登记队列中，两个剂量组是同药多剂量随机试验中的众数设计（279项中的165项），其中54项包含三个组 [1]。该指导原则确实将其建议与明确指出的后果挂钩：在“未进行充分论证或未考虑所有相关数据的情况下”选择的剂量“可能不被接受”，且 FDA“可能会对方案实施临床试验暂停”[2]。

目前有多少早期肿瘤临床试验对剂量比较进行随机分组？

在包含 6,046项试验的队列中，有 279项试验（4.6%）登记了对同种药物两个或更多剂量的随机化比较。在所有对同种药物不同剂量进行比较的试验中，随机化试验的占比从 34.0%（2018年至 2022年启动）上升至 50.5%（征求意见稿期间）和 53.2%（最终指导原则出台后）；在 2期中，随机化多剂量试验的占比从 7.6%上升至 12.8% [1]。多剂量试验在所有试验中的占比保持在十分之一左右。

剂量优化试验中是否必须使用 PRO-CTCAE？

否。剂量指导原则指出，“在剂量探索试验中，应当考虑纳入 PRO 以增强对耐受性的评估”[2]，而核心 PRO 指导原则将 PRO-CTCAE 列为症状性不良事件的“一个可接受条目库示例”，用作“一组预计会发生的最重要症状性 AE 的简明条目集”[14]。在该队列中，有 0.5%的试验提及了 PRO-CTCAE，而在最终指导原则出台后启动的同药多剂量随机试验中，该比例为 4.8% [1]。

什么是相对剂量强度？为什么它需要支持衍生计算的字段？

相对剂量强度是指在特定时期内实际给予剂量强度与计划剂量强度的比值；将其与生存期关联的证据来自化疗的观察性研究，并未为靶向药物提供任何阈值 [16]。由于它是跨周期根据计划剂量、实际给药剂量、日期和剂量调整原因计算得出的，因此必须通过衍生计算获得，而非在单一表单上直接录入。在该队列中，它作为已登记终点出现在 1.1%的试验中 [1]。

该指导原则是否适用于联合疗法、细胞疗法或儿科研发项目？

对于缺乏足够相关数据以支持拟定剂量的新联合疗法或新适应症，该指导原则指出“应当开展额外的剂量探索”[2]。该指导原则排除了首次人体试验起始剂量、放射性药品、细胞与基因治疗产品、溶瘤药物、微生物群以及癌症疫苗，并将儿科开发排除在其具体适用范围之外 [2]。FDA-ASCO 2023年研讨会指出，与单药疗法相比，联合疗法“具有相加或潜在的协同效应，但毒性也更大”[5]。

方法学与局限性

核心要点： 一条经计算的注册登记分析路径，一条经计算的文献分析路径，以及一手获取的 FDA、NCI、ICH 和 EMA 原始文件。注册登记库的发现均为描述性关联，受限于所提交记录能够呈现的范围。

注册登记队列。 通过 AACT 获取的 ClinicalTrials.gov 数据，注册库导出日期为 2026年7月25日，AACT 快照日期为 2026年8月1日 [1]。筛选条件（按顺序）：干预性研究类型；分期为早期 1期、1期、1/2期或 2期；启动日期为 2018年1月1日至 2026年7月25日；企业为主导申办方；注册库疾病映射中的 MeSH 词为“neoplasms”（直接词或上位词）；至少包含一种药物或生物制品干预。筛选漏斗：596,685；455,356；136,726；59,436；26,251；6,160；6,046。

设计标记。 同药多剂量：标题或描述中带有不同剂量特征（数字加单位；“dose level N”或“DLn”；标题标签“Dose A”、“Dose 1”、“dose regimen 1”、“RP2D-1”、“RD-2”、“low/high dose”）的两个或更多试验组，且各组至少共享一条已登记的干预记录，排除交叉设计。随机同药多剂量则增加了随机分配。剂量优化信号：在标题、摘要、试验组或干预措施中出现“dose optimization/optimisation”，或设计分组名称中提及剂量优化、随机剂量、剂量确认或剂量比较。终点标记是对已登记结局指标及描述文本进行的正则表达式匹配（PK、PD、暴露-效应、剂量限制性毒性、因毒性导致的剂量调整或停药、相对剂量强度、任何患者报告结局、PRO-CTCAE）。时期根据登记的启动日期划分：2023年1月1日之前；2023年1月1日至 2024年7月31日；2024年8月1日及之后 [2][4]。

文献计数。 于 2026年9月12日通过 Europe PMC REST API 按出版年份查询了 2016年至 2026年的固定标题/摘要表述 [17]。计数衡量的是出版关注度，而非临床实践；2026年的数据为部分数据。

局限性。 注册登记记录是申办方提交的描述；试验组文本具有异质性，且剂量特征依赖于模式匹配，因此基于组别的检测可能会遗漏比较，也可能错误关联方案、队列或联合治疗的特征。研究层面的随机化并不能证明在被标记的各剂量之间实施了随机化。登记为单一组别的优化部分可能仅出现在语言标记中。终点标记检测的是名称，而非实际的数据采集。时期划分采用已登记的启动日期，在 2026年启动的 447项试验中有 168项标注为预估日期，且最终指导原则出台后的时间窗口约为 24个月，而征求意见稿出台前的时间窗口为 60个月。时期标签采用月份/年份作为边界，而非确切的发布日；启动日期并不能确定试验方案或方案修正案是在何时采用了某种设计。PRO-CTCAE 计数较少（29项试验），因此其跨时期的变化较为脆弱。企业主导申办排除了有行业合作方参与的学术机构主导试验。本文未就指导原则提出因果关系论断。这两个临床示例均为已发表的单项研究报告；两者均未确定说明书核准剂量，而这属于监管决策。

结论

核心要点： 在标记为最终指导原则出台后的子集中，随机分配占微弱多数，而若干耐受性术语在已登记的终点中并不常见。应利用这些信号来核查特定方案的给药字段、PRO 访视计划表、PK 采样及分配控制；它们并不能证明数据采集存在缺失或存在通用的默认设计。

支撑本文的有三项结论。在该企业肿瘤早期阶段队列中被标记为同药多剂量的子集中，随机分配占多数（最终指导原则出台后启动的试验中占 53.2%，高于之前的 34.0%），而被标记的多剂量试验占比在合并各时期中保持相近 [1]。指导原则要求申办方在不同剂量间进行比较的指标（从接受全部计划剂量的受试者比例到患者报告的症状性毒性）包含了衍生变量，这些变量的名称在该队列已登记的终点中并不常见，且难以仅根据不良事件表进行重构 [1][2]。此外，已对照说明书进行解读的两个公开比较案例——sotorasib 与 DESTINY-Lung02——之所以能够被解读，是因为其在设计上就已具备了随机化、PK、剂量调整以及经裁定的安全性数据 [9][10]。

周一早上即可采取的行动是参照本文中的两张表格审查首次人体试验技术规范：给药表单是否无需转录即可得出至首次剂量调整的时间及相对剂量强度，PRO 访视计划表在最初几个周期是否更为密集且条目针对预期毒性进行了选择，PK 样本是否记录了相对于实际给药剂量的实际时间，以及优化部分的分配系统是否会在该部分开启前上线运行。

作为实施示例，EClinCloud 的产品组合涵盖了该规范涉及的四个系统：EDC，该公司将其描述为将 AI 驱动的研究构建与 OCR 辅助的源数据采集、数据收集、远程审阅和标准管理相结合，“围绕 ALCOA+ 原则构建”[23]；RTSM，被描述为“在对药品供应进行精准控制的同时，支持复杂的随机化设计与并行方案”[24]；eCOA，其“跨全部五个 COA 维度（ePRO、eClinRO、eObsRO、ePerfO 及 eDiary）采集试验数据”，并提供多语言支持 [25]；以及 IRC，其“在一个标准化且符合 GxP 规范的平台上统一图像上传与阅片工作流程”[26]。这属于产品范围，而非终点或验收承诺；无论承载该规范的平台为何，上述规范都是申办方必须编写的内容。

来源

1. 通过 AACT 获取的 ClinicalTrials.gov，EClinCloud 对 2026年7月25日注册库导出数据（2026年8月1日 AACT 快照）的分析：企业申办的肿瘤学早期 1期、1期、1/2期及 2期药物或生物制品临床试验，启动日期介于 2018年1月1日至 2026年7月25日，n = 6,046；设计、终点和语言标记按方法学中的定义；访问于 2026年9月12日。公开来源：ClinicalTrials.gov 与 AACT.

2. 美国食品药品监督管理局（OCE、CDER、CBER），用于治疗肿瘤性疾病的人用处方药和生物制品剂量优化，行业指导原则, 最终稿，2024年8月，案卷号 FDA-2022-D-2827，访问于 2026年9月12日。引文摘自该 PDF 的第 I 至 III 节。

3. 美国食品药品监督管理局，肿瘤卓越中心，Project Optimus, 项目页面，访问于2026年9月12日。

4. 《联邦公报》，优化用于治疗肿瘤疾病的人用处方药和生物制品剂量；行业指南草案；发布, 88 FR 2932，2023年1月18日，案卷号 FDA-2022-D-2827，访问于2026年9月12日。

5. 美国食品药品监督管理局，第二届 FDA ASCO 确定合理剂量研讨会，2023年9月6日-7日, 会议页面，访问于2026年9月12日。

6. Fourie Zirkelbach J, Shah M, Vallejo J 等，改进肿瘤药物研发中使用的剂量优化流程以最大程度降低毒性并使患者获益最大化, Journal of Clinical Oncology 2022;40:3489-3500, doi 10.1200/JCO.22.00371，访问于2026年9月12日。

7. Shah M, Rahman A, Theoret MR, Pazdur R，肿瘤学中的药物剂量难题：少即是多, New England Journal of Medicine 2021;385:1445-1447, doi 10.1056/NEJMp2109826，访问于2026年9月12日。

8. 美国食品药品监督管理局，Drugs@FDA，NDA 214665 Lumakras (sotorasib) 加速批准信, 2021年5月，上市后要求 4071-2，访问于2026年9月12日。

9. Hochmair MJ, Vermaelen K, Mountzios G 等，索托拉西布（960 mg 或 240 mg）每日一次用于既往接受过治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者, European Journal of Cancer 2024, doi 10.1016/j.ejca.2024.114204, NCT03600883，访问于2026年9月12日。

10. Goto K, Goto Y, Kubo T 等，德曲妥珠单抗用于 HER2 突变转移性非小细胞肺癌患者：随机、II 期 DESTINY-Lung02 试验的主要结果, Journal of Clinical Oncology 2023;41:4852-4863, doi 10.1200/JCO.23.01361，访问于2026年9月12日。

11. 欧洲药品管理局，CHMP，抗肿瘤药物临床评价指南，EMA/CHMP/205/95 Rev.6, 由 CHMP 于2023年11月18日通过；包含第 7 版修订概念文件征求意见日期的着陆页见 EMA, 访问于2026年9月12日。

12. 美国国家癌症研究所，癌症控制与人口科学部，PRO-CTCAE 概述, 条目库、属性、回顾期和评分说明，访问于2026年9月12日。

13. Basch E, Becker C, Rogak LJ 等。美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准患者报告结局版本 (PRO-CTCAE) 综合分级算法, Clinical Trials 2021;18(1):104–114, doi:10.1177/1740774520975120，访问于2026年9月13日。单个症状事件综合分级的开发与测试；有别于通用纵向或总体毒性评分规则。

14. 美国食品药品监督管理局 (OCE, CDER, CBER)，癌症临床试验中的核心患者报告结局，行业指南, 定稿，2024年10月，案卷号 FDA-2020-D-2303，访问于2026年9月12日。

15. Madariaga A, Mitchell SA, Pittman T 等，在一项比较吉西他滨联合 adavosertib 或安慰剂的随机、双盲、安慰剂对照 II 期试验中使用 PRO-CTCAE 进行患者耐受性自我报告, Gynecologic Oncology 2022;167:226-233, doi 10.1016/j.ygyno.2022.08.006，访问于2026年9月12日。

16. Nielson CM, Bylsma LC, Fryzek JP, Saad HA, Crawford J，晚期实体瘤癌症患者化疗相对剂量强度与生存：系统评价与 Meta 分析, The Oncologist 2021;26:e1609-e1618, doi 10.1002/onco.13822，访问于2026年9月12日。

17. Europe PMC REST API，EClinCloud 针对包含癌症术语的剂量优化、Project Optimus、PRO-CTCAE 以及包含癌症术语的相对剂量强度的固定题名/摘要检索，对各出版年份记录（2016 年至 2026 年，2026 年部分）的分析，Europe PMC Web 服务, 访问于2026年9月12日。

18. 国际人用药品注册技术协调会，ICH E4 支持药品注册的剂量-反应信息, 第 4 阶段，1994年3月10日，访问于2026年9月12日。

19. 美国食品药品监督管理局，扩展队列：在首次人体临床试验中用于加快肿瘤药物和生物制品研发，行业指南, 定稿，2022年3月，案卷号 FDA-2018-D-2777，访问于2026年9月12日。

20. Cheng H, Li XN，一项在肿瘤剂量优化中比较回填与随机扩展的模拟研究, Journal of Biopharmaceutical Statistics 2026（2026年2月19日在线发表），doi 10.1080/10543406.2026.2627391，访问于2026年9月12日。

21. Gao W, Liu J, Shtylla B, Venkatakrishnan K, Yin D, Shah M, Nicholas T, Cao Y，实现 Project Optimus 的承诺：肿瘤药物研发中剂量优化的挑战与新兴机遇, CPT: Pharmacometrics and Systems Pharmacology 2024;13:691-709, doi 10.1002/psp4.13079，访问于2026年9月12日。

22. 国际人用药品注册技术协调会，ICH E9(R1) 临床试验中的估计目标与敏感性分析补充文件, 第 4 阶段，2019年11月20日采纳，访问于2026年9月12日。

23. EClinCloud，EDC，电子数据采集, 产品页面，仅限范围说明，访问于2026年9月12日。

24. EClinCloud，RTSM，随机化与试验物资管理, 产品页面，仅限范围说明，访问于2026年9月12日。

25. EClinCloud，eCOA，电子临床结局评估, 产品页面，仅限范围说明，访问于2026年9月12日。

26. EClinCloud，IRC，独立影像评估解决方案, 产品页面，仅限范围说明，访问于2026年9月12日。