肿瘤临床试验中的BICR：注册库表述与FDA/EMA证据能告诉我们什么

决策始于终点

独立审查计划应依据终点、评估偏倚风险以及本地进展后仍可获得的数据。公开注册模式可帮助团队寻找相关先例。选择盲态独立中心审查（BICR）需要针对具体研究的科学与运营证据。

我们对2026年8月1日AACT快照的审核识别出22,772项干预性研究，其注册开始年份在2010年至2025年之间，标明为2期、2/3期或3期，并带有Neoplasms索引词。对其结局文本进行广泛检索，在1,794项研究（即7.9%）中匹配到了与审查相关的表述。采用更明确的词典则匹配到了1,441项（即6.3%）。这些是 短语筛选结果，而非已确认的BICR采用率 。该队列包含癌症相关的支持性治疗研究，且部分匹配到的评估涉及病理学或实验室数值而非影像扫描。[1]

这一区分改变了与计划开展确证性肿瘤研究的申办方最相关的子集的核心结论。在主要结局中包含肿瘤评估表述的1,177项行业资助3期研究中，714项在其结局指标的某处匹配到了广泛审查词典。要求包含明确的独立审查表述使该数量减少至650项。要求明确表述出现在同一个肿瘤主要结局中，则将其进一步减少至579项：分别为 60.7%、55.2%与49.2% 。因此，声称“大多数可比临床试验在其主要终点中采用BICR”超出了该证据的支持范围。[1]

FDA与EMA的指导原则为该决策提供了更坚实的基础。它们结合研究设计和潜在偏倚，探讨了全面审查、研究者评估以及前瞻性审核策略。适宜的范围和审核方法取决于具体研究；设定通用的风险比截断值、审核百分比或成本阈值是没有依据的。实际的工作成果是一份形成文件的审查策略，在研究结果可能产生影响之前达成一致，并在方案和分析计划中明确体现。[2][3]

本报告结合了注册库审核、相关监管文本以及八项方法学或对比研究。其最后几节将这些证据转化为针对影像章程和审查模型决策的问题。随附的图表数据工作簿包含所有绘制的数据值及其出处。

注册库筛选实际衡量的内容

AACT将ClinicalTrials.gov记录呈现为关系表。我们关联了研究元数据、索引疾病、主要申办方、设计、国家以及注册结局。一项研究只要具有注册分期、开始年份以及Neoplasms索引，即可纳入本分析，无论其招募状态如何，也无论其开始日期是否为估计值。国家标记采用了未被移除的国家条目。这是一个在操作层面定义的注册库队列，而非经过判定的治疗性肿瘤临床试验普查。[1][4]

结局指标扫描涵盖了160,792行。在结局指标名称及其完整描述中检索了审查短语。广泛筛选整合了与BICR相关的表述、独立委员会或机构用语、单独出现的IRC/IRF首字母缩略词以及通用的中心化评估语言。较严格的筛选保留了BICR/BIRC以及明确的独立或盲态审查表述，同时剔除了单独出现的IRC/IRF备选项和通用中心化分支。实际执行情况需要通过方案和运营证据加以确认。[1]

这种提炼至关重要，因为首字母缩略词和中心化评估存在歧义。在NCT03710564中，IRF代表视网膜内积液。其他阳性记录则涉及中心化评估的Ki67、病理学完全缓解或对感染结局的审查。即使是明确的BICR也可能包含骨髓病理学检查，而应用骨髓瘤标准的独立委员会可能会使用实验室信息。这些范例解释了为何将整个筛选统称为“独立影像审查”是不准确的。[1]

在广泛筛选得出的阳性结果中，有353项研究落在较严格定义之外，占其阳性结果的19.7%。这是一项敏感性比较，并非对其中19.7%属于假阳性的估算。目前尚未进行全队列的人工裁定来评估精确度或召回率。阴性记录可能会遗漏审查安排，或使用词典未涵盖的用语对其进行描述。此外，注册条目也不一定包含影像章程或当前的运营计划。[1][4]

另一个单独的肿瘤相关词典识别了疾病进展、缓解、无病生存期或无事件生存期，以及已命名的评估标准等术语。对于该标记，我们检索了指标名称及描述的前300个字符。“肿瘤主要结局”因此是指注册的主要结局行匹配到了该词典；这并非是对该终点各方面均基于影像学的临床裁定。“同一主要结局”则增加了审查用语与肿瘤用语必须出现在同一行中的要求。[1]

在所有申办方中，明确表述从 16,883 份 2 期记录中的 583 份（或 3.5%）上升至 5,003 份 3 期记录中的 792 份（或 15.8%）。相应的宽泛结果分别为 4.8% 和 17.9%。2/3 期介于两者之间。一致的期别梯度描述了披露模式；审查范围、质量、成本和动机仍未得到衡量。[1]

按年份图表保留了所有三个系列的每一个年份，包括非行业研究。每个数据点描述了在同一个2026年8月快照中所显示的被指定为该注册开始年份的研究。较早的条目可能已被修改，因此该系列是通过其当前记录来描述历史开始年份组。这些变化可能反映了注册研究的构成、记录所用词汇、报告完整性以及研究设计的实际改变。要区分这些解释需要额外的证据。[1]

行业申办与更多的审查用语相关。明确筛选匹配了5,526项行业主导研究中的1,264项（即22.9%）；广泛筛选则匹配了26.3%。主要申办方类别为注册库的机构分类。OTHER合并了数类申办方。行业主导状态依据主要申办方确定，合作方则单独记录。[1]

这些比较有助于构建方案审查样本。关于采购动机、投入充足性或申报结果的问题，则需要超出这些记录的预算、采购以及监管互动证据。

设盲与国家比较需要更审慎的论断

在更明确的词典筛选下，一种看似令人意外的关联依然存在。在包含肿瘤主要结局表述的行业研究中，2,534项开放标签研究中有822项（即32.4%），以及796项采取任何设盲的研究中有322项（即40.5%），在其结局指标某处出现了明确的审查语言。当审查语言必须匹配同一个肿瘤主要结局行时，这些比例分别为29.2%和32.8%。[1]

“任何设盲”包括单盲、双盲、三盲和四盲类别。该类别可涵盖不同的设盲角色；治疗效果或不良事件仍可能向评估者透露分组分配情况。此比较未根据分期、终点、疾病、年份及其他设计特征进行校正。所观察到的关联仍未阐明偏倚风险的作用。FDA的影像指导原则与EMA对治疗相关线索的探讨，均使评估者实际可获得的信息成为一个需要结合具体研究来分析的问题。[3][5]

按国家进行的比较同样存在类似局限。在行业 3 期研究中，列入中国的 944 份记录中有 434 份（即 46.0%）出现了明确的审查表述，而未列入中国的 1,284 份记录中仅有 308 份（即 24.0%）。若采用宽泛筛选，得出的比例则分别为 50.6% 和 27.2%。该比较仅局限于是否列入中国的标记。申办方国籍、监管目标地以及实际招募情况均需要单独的证据。[1]

对于研究团队而言，下一个有益的步骤是审查一小组真正具有可比性的方案及其公开文件：相似的疾病、治疗线数、终点、设盲可行性以及开发目标。国家和试验分期有助于找到该方案集。利用所获得的集合来深入审查那些方案层面的细节。

图中的三层比较也是一种报告规范。试验层面的表述可能仅意味着两项特征出现在同一项研究的某处。终点层面的表述则要求将它们与同一个结局关联起来。关于实际执行情况的表述，则需要注册记录之外的证据。将这些层面明确区分，可以避免向采购团队提供与错误问题挂钩的精确百分比。

FDA 与 EMA 支持的内容

FDA 于 2018 年 12 月发布的肿瘤终点指导原则在潜在主观终点和评估偏倚的背景下论述了独立评估。该指导原则指出，在某些充分设盲的随机试验环境中可能无需 BICR，并探讨了在适宜情况下将预先指定的随机稽查作为替代方案。它还建议就稽查策略征求 FDA 的意见。这是有条件的指导原则，并非针对任何标为双盲的研究的普遍豁免。[2]

EMA 的 PFS/DFS 附录对全面审查与稽查进行了最直接的论述。该附录建议，在预期存在重大研究者偏倚或预期疗效中等的情况下进行全面的 BICR。稽查方法需要前瞻性抽样以及能够解决方向性不一致的决策规则，并在实施前针对具体情况寻求监管建议。若无法排除重大偏倚，则可能有必要升级至全面审查。[3]

涵盖范围更广的 EMA 抗肿瘤指南还将外部审查与试验目标联系起来。探索性目标同样可以成为进行外部审查的合理依据。无论选择哪种审查模式，终点采集与随访都至关重要。评估方法必须契合科学问题、疾病特征以及证据的预期用途。[6]

有一项局限性对 PFS 尤为重要。如果本地进展导致受试者退出方案规定的随访，后续的中心审查可能会缺失那些若由中心阅片员评估主导随访本应采集到的扫描图像。这可能会产生信息性删失。独立阅片员无法重建从未采集过的观察数据。实时审查或在本地进展后继续开展额外随访是可供考虑的设计选项，但这取决于可行性与方案规定。[3][7]

因此需要统筹做出三项决策：

• 评估决策： 由谁根据何种标准以及依据哪些信息来判定进展或缓解？
• 随访决策： 哪些事件会导致终止扫描或其他评估，以及在本地进展或终止治疗后继续进行哪些随访？
• 分析决策： 哪项评估主导主要分析，以及如何处理差异、缺失数据和删失？

这些问题是对指导原则和方法学文献的综合提炼。它们为针对具体研究的设计讨论理清了思路。其价值在于：一种审查模式孤立来看可能十分完备，但若其依赖的采集时间表或删失规则有违其初衷，则该模式便会失去意义。

FDA 的影像流程指导原则补充了操作细节：采集一致性、图像质量、阅片员资质与培训、图像呈现方法、临床信息获取权限以及裁决。适宜的临床信息量取决于疾病类型和评估方法。因此，“盲态”应当被落实为一个明确界定的信息边界，而不是一刀切地要求阅片员绝不能接收任何临床数据。[5]

同样，在研究开展前制定章程与将其提交给 FDA 是两项不同的行动。适用的指导原则以及该研究与监管机构的沟通，应决定提交的内容和时间。阅片员安排、裁决方法以及任何稽查比例，均应针对具体研究给出合理解释。[2][5]

一致性研究解答了若干不同的问题

八篇文献有助于解释为什么中心评估与研究者评估既可能高度相关，又可能存在具有实际意义的差异。其分析单位包括单个患者、治疗效应估计值以及统计学结论。潜在的人群重叠尚未进行去重，因此我们将每篇文献作为一个单独的证据单元予以保留。

Dodd 及其同事研究了信息性删失的方法学问题，其中包括一个真实的随机 2 期试验示例。Amit 及其同事将对 27 项随机 3 期试验的荟萃分析与模拟研究相结合；他们得出的治疗效应估计值之间的相关性为 0.947。这些文献支持审慎思考审查在何时以及如何能够验证本地结果，而不是预先假定通用的全面审查是唯一在科学上站得住脚的设计。[7][8]

Zhang 及其同事回顾了涉及 45,688 例患者的 76 项试验。十七项试验在 ORR、PFS 和/或疾病进展时间 方面的统计推断不一致。由此得出的 22.4% 描述了该证据集中各报告指标的不一致率。汇总 PFS 比较纳入了 72 项试验，而汇总 ORR 比较纳入了 29 项。[9]

Dello Russo 及其同事报告了来自 28 项试验的 32 个 PFS 估计值，汇总的研究者与 BICR 风险比之比为 0.98。Jacobs 及其同事考察了 24 项转移性乳腺癌试验，报告的差异指数为 0.97，组内相关系数为 0.831。这些是在选定证据集中对相对治疗效应的比较。患者层面的一致性以及对新适应症的适用性均需要各自独立的证据。[10][11]

Lian 及其同事针对罗氏试验的分析需要尤为审慎。表 2 报告了在 55 项 PFS 比较中，总体 BICR 与本地评估的风险比之比为 1.044 ，95% 置信区间为 1.009 至 1.081。双盲亚组为 1.014 （0.958 至 1.073）；开放标签亚组为 1.062 （1.016 至 1.110）。总体和开放标签亚组的区间均不包含一。因此，高一致性与相对治疗效应估计值之间微小的平均差异并存。[12]

其常被引用的 87% 一致率对应着另一个分母：在进行了控制 alpha 的统计检验的 46 项 PFS 比较中占 40 项。它与监管决策的相关性取决于该终点以及获益-风险证据的其他部分。[12]

Tang 及其同事研究了 70 项血液肿瘤学试验。他们得出的汇总 PFS 比值为 0.96（0.89 至 1.03），该分析采用了 35 项比较，且方向相反——即研究者除以 BICR。报告中在统计学显著性上的完全一致，仅适用于 33 项主要 PFS 比较。若要在同一个尺度上比较这些比值，需要进行取倒数转换，同时还要保留它们在人群和终点上的差异。[13]

VELIA提供了一个具体的例证。研究者评估的中位PFS为23.5个月对17.3个月，风险比为0.683。补充性BICR分析报告为29.3个月对19.2个月，风险比为0.637。尽管中位数不同，相对效应却是一致的；BICR比较属于补充性质，未进行alpha控制检验。若将其描述为完全相同的测量结果或独立得出完全一致的监管结论，将是对该论文的夸大。[14]

在规划时，阅读一致性研究应区分四个问题：阅片员是否为同一患者判定了相同的状态；他们对进展日期的判定是否相近；他们估计的组间效应是否相似；以及他们是否得出了相同的预先指定的统计推断？每个问题都需要相应的一致性测量指标。适用哪一个问题，取决于该研究需要其独立审查来验证什么。

审查模型讨论与章程核对表

下表是一份规划辅助工具。它梳理了用于监管讨论的证据；抽样和审查范围仍属于由具体研究决定的选择。

对于拟议的审核，关键交付成果是一套前瞻性方法。需说明受试者或评估如何纳入样本、测量哪些差异、如何评估方向性偏倚，以及何种结果会触发更大范围的审查。所审查的指导原则并未提供可以直接套用于每一份章程的普适百分比。运行特征需要与终点、预期事件信息以及计划的分析相匹配。[2][3]

对于全面BICR，有实质价值的工作在图像送达阅片员之前就已展开。章程、试验方案和分析计划需要对同一流程给出相互兼容的描述。下方的核对表是我们对监管和方法学来源的实施整合，并不代表每一项都是单独规定的强制文件。[2][3][5]

RECIST 1.1是一个广泛使用的缓解评估框架。章程仍需明确将该标准与本研究影像及终点联系起来的操作性选择。疾病特异性标准与修改应当明确标明，而非隐匿在通用的“符合RECIST”这一标签之下。[15]

FDA的NSCLC终点附录提供了一个有用的范例，展示了肿瘤测量和数据收集背后的细节。各团队可借助它来核实所选评估所需的原始观察数据是否真正得到收集与留存。应结合预期的评估调整其针对具体疾病的建议。[16]

研究团队可以在最终确定流程之前，通过演练几个代表性案例来使该核对表具有可审查性：无法评估的基线扫描、未经中心确认的本地进展、延迟进行的扫描以及进入裁决的分歧。这些属于建议的实施演练，而非监管机构规定的测试用例。每个案例都应明确由谁采取行动、可获取哪些数据以及由哪项受控规则决定下一步操作。

同样的严谨准则也适用于变更。新的成像模态、修订的标准或变更的随访规则可能会同时影响阅片员、数据传输和分析。记录哪些文件与工作流发生变更、生效版本以及如何处理先前收集的评估数据。软件审计追踪有助于留存操作记录；而方法学上的适宜性仍属于科学判断。

EClinCloud的IRC服务方案介绍了独立审查工作流程与服务。它适用于申办方明确终点和审查策略之后的阶段。产品的可获得性并不能作为某种特定审查模型在科学上合理或某项研究必将获得监管机构认可的证据。[17]

如何使用和更新本分析

注册库筛选最适合用于确定需进一步深入审查的范例，以及完善项目组合层面的问题表述。采购、质量评估和监管策略则需要上述附加证据。比较文献支持同时考察相对效应与患者层面的差异，并结合具体研究来解读其重要性。

若要更新注册库分析，应保留快照日期、队列定义、词典版本以及任意结局匹配与相同主要终点匹配之间的区分。应将这些定义的变化与数量的变化分开报告。更广泛的同义词列表可能会提高查全率，但也会产生新的假阳性。可以在此筛选的基础上，通过经过临床裁决的较小方案样本，进一步考察实际的审查安排。

对于单项研究而言，当团队能够合理解释拟议的终点评估、合理的偏倚来源、对随访和缺失数据的影响，以及支持所选审查范围的证据时，该决策便已准备好接受审查。比起仅仅因为注册库中的百分比超过50%就声称BICR是行业标准，这种解释要有用得多。

来源

1. EClinCloud针对临床试验转化倡议 AACT 下载, 2026年8月1日快照的原始分析，于2026年9月6日独立重新计算。以肿瘤（Neoplasms）为索引的注册开始年份在2010-2025年间的干预性2期、2/3期及3期研究；共涉及22,772项研究和160,792行结局数据。基于宽泛和明确短语的筛选并非经人工验证的应用率估计值。

2. 美国FDA，用于抗癌药物和生物制品批准的临床试验终点, 最终指导原则，2018年12月。

3. EMA，附录1：在确证性试验中使用无进展生存期或无病生存期的方法学考量, 于2012年12月13日通过，2013年7月1日生效，尤其是关于BICR在第6-7页的讨论。

4. ClinicalTrials.gov，方案注册数据元定义, 于2026年9月6日访问。

5. 美国FDA，临床试验影像终点流程标准, 最终指导原则，2018年4月。

6. EMA，抗肿瘤药物临床评价指南，第6版修订, 于2023年11月18日通过。

7. Dodd LE 等，III 期临床试验中无进展生存期的盲态独立中心评估：重要的设计要素还是不必要的开支？, Journal of Clinical Oncology, 2008. 原始摘要用于方法学总结。

8. Amit O 等，肿瘤临床试验中疾病进展的盲态独立中心评估：一项荟萃分析的结果, European Journal of Cancer, 2011. 原始摘要用于所报告的队列和相关性。

9. Zhang J 等，盲态独立中心评估与本地评估之间的系统性偏倚, BMJ Open, 2018;8:e017240. 已审阅全文。

10. Dello Russo C 等，III 期肿瘤学试验中本地研究者与盲态独立中心评估对无进展生存期评估的比较, European Journal of Clinical Pharmacology, 2020. 已审阅原始摘要。

11. Jacobs F 等，转移性乳腺癌中本地研究者与盲态独立中心评估对无进展生存期的评估, European Journal of Cancer, 2024;196:113478. 已审阅原始摘要。

12. Lian Q 等，比较 BICR 与本地评估的 49 项罗氏肿瘤学试验荟萃分析, The Oncologist, 2024. 全文表 2 和表 4 决定了亚组估计值和推断分母。

13. Tang X 等，血液肿瘤临床试验中研究者与 BICR 评估的一致性, The Oncologist, 2025 年 11 月 11 日。已审阅全文；保留了比率方向和特定比较的分母。

14. Aghajanian C 等，研究者与 BICR 评估的无进展生存期：VELIA/GOG-3005, Gynecologic Oncology, 2021. 已通过作者所在机构的知识库审阅全文。

15. Eisenhauer EA 等，实体瘤疗效评价新标准：修订版 RECIST 指南，版本 1.1, European Journal of Cancer, 2009.

16. 美国 FDA，用于非小细胞肺癌药物和生物制品批准的临床试验终点, 定稿指南，2015 年 4 月，附录 A。

17. EClinCloud，独立评审委员会 / IRC, 当前公司产品页面，访问于 2026 年 9 月 6 日。介绍了相关产品服务；并非临床或监管结果的独立证据。