FDA 2026 年肿瘤学入组资格指导原则：在研究构建中保留临床依据

核心速览

FDA 2026 年 7 月发布的关于实验室检查值、体能状态以及洗脱期与合并用药的最终指导原则具有共同的导向：入组资格限制应根据药物、疾病和现有证据进行论证，而非机械式地直接沿用。这些原则的应用需要针对特定药物的论证并依据经批准的方案；单凭修改电子入组资格表单并无权对正在进行的研究作出变更。除非引用了具体法律要求，否则这些均为不具有法律约束力的建议。[1] [2] [3]

对申办方和 CRO 而言，重大的实施风险在于临床依据与可执行规则之间的脱节。“无需要求所有电解质均正常”可能会演变成不安全的一刀切式放宽。“在成人肿瘤临床试验中，除非有合理的安全性考量另有要求，否则应纳入 ECOG PS2 患者”可能会演变成自动将其分配至探索性队列。“采用恢复标准替代随意设定的洗脱期”可能会演变成删除了科学上必需的间隔期。

有效的实施始于这些区分，先于决定采集多少个字段。对于每一项入组资格规则，研究构建都应保留三项不同的要素：经批准的标准、用于评估该标准的证据，以及经授权的入组资格决定。这是我们的实施框架，而非 FDA 强制规定的数据库设计。其价值在于医学审阅人员可以追溯系统所执行的操作，而不会将软件标记混淆为入组的临床许可。

改变在于论证依据，而非通用的数值阈值

实验室检查值指导原则建议，仅在为减轻潜在安全性担忧而明确必要时，才设立排除性实验室标准。它将各项限制与试验用药品的代谢、排泄、药理学及预期毒性挂钩，并呼吁随着临床经验的积累重新进行评估。对于人体药理学和毒性尚不明确的首创新药或新型平台的首次人体试验，该指导原则同样保留了常规预防措施的作用。[1]

这是审视既往沿用标准的理由，而不是假设更宽泛的标准总会更安全或在科学上更充分。肾功能限制对于一种药物的暴露量控制可能至关重要，但对于另一种药物则可能缺乏合理论证。即使在同一治疗领域内，修改某项标准所需的证据也可能有所不同。方案修订应在变更为软件变更申请之前，将该论证逻辑清晰呈现。

实施审阅可以提出比“该阈值是否限制过严？”更深入的问题。应当询问：该阈值控制了哪种风险，哪些证据支持其方向和幅度，以及应用该阈值需要哪些补充信息。实现参考范围倍数需要相关实验室的正常值上限以及一致的单位。解读允许的复测则需要明确其检测时机以及与初始结果的关系。

这些是指导原则在操作层面的启示，而非 FDA 新设的字段规范。不同的数据模型必须保留相同的临床含义。在需求表格中看似正确的规则，在应用于不同的实验室、复测或依据不同方案版本评估的受试者时，仍可能是错误的。

实验室入组资格：避免用一种粗放规则取代另一种粗放规则

FDA 提供了一个涉及可能延长 QTc 间期的药物的有用示例。低钾、低钙或低镁可能会增加心律失常风险。要求每项结果均处于正常范围内，可能会不必要地排除虽然略高于正常范围、但并不会增加 QTc 延长风险的数值。指导原则以此为例，主张使用与特定风险相契合的精确方案表述。[1]

安全性评估仍须针对特定电解质、具体数值和特定治疗方案；较高数值需要其自身的评估，而不是只要高于下限就自动予以接受。其他临床风险和方案标准依然至关重要。安全的转化做法是实施经批准的、针对具体分析物的标准及其临床背景——而不是将说明性的下限论证转变为通用的不设上限规则。

同样的审慎态度也适用于中性粒细胞绝对计数。FDA 指出，在该背景下，Duffy 阴性（Duffy-null）表型与较低的 ANC 相关，但并不增加感染风险，并建议考虑对此类表型人群放宽 ANC 标准。此处的讨论涉及表型，而 ANC 标准和安全性评估仍取决于具体的抗肿瘤治疗和骨髓抑制风险。针对特定药物的安全性评估依然必不可少。[1]

因此，研究构建不应仅从人口统计学类别中推导 Duffy-null 状态。如果经批准的方案区分了某个亚组，入组资格流程必须具备针对该区分所规定的证据和评估。拟定的亚组规则必须在纳入经批准的方案后，方可成为 EDC 中的可操作入组资格规则。

FDA 还指出，在适合特定分析物的情况下，申办方可在方案中纳入在指定期限内进行重复检测的规定。应使用方案所允许的复测和结果选择规则。[1] 保留初始和复测结果、检测日期、相关单位及参考信息，以及用于入组资格决定的结果选择依据。覆盖初始结果可能会导致合法的复测与选择性报告之间无法区分。

设想一个允许在规定的筛选窗口期内进行一次复测的假设方案。一项有效的验收测试应包括窗口期内的复测、窗口期外的复测、带有不同单位的初始结果，以及尝试覆盖原始结果的操作。预期结果应源自经批准的方案和数据处理规则，而不是由通用的“放宽入组资格”开关直接提供。

体能状态：纳入与分析集归属是不同的决定

对于成人肿瘤临床试验，体能状态指导原则建议纳入 ECOG PS2 或 KPS 60–70 的患者，除非已有确立的安全性考量证实排除具有科学或临床依据。其建议针对成人；即使通用考量具有相关性，在儿童人群中的应用也需要单独进行论证。该指导原则建议采集基线体能状态以描述入组人群的特征，并在基线范围较宽时将 PS 视为潜在的分层因素。它还承认了 PS 评估的主观性以及补充功能评估的潜在价值。[2]

至关重要的是，该指导原则并未指出每位 PS2 受试者都应被排除在主要分析之外。当在特定试验背景下存在疑虑时，它讨论了替代设计，例如预先指定被排除在主要分析之外的低 PS 队列，此类队列通常规模较小且具有探索性，可结合安全性暂停规则进行递增式入组。这是一种设计选项，而非所有 PS2 患者的默认归宿。分析方法应在研究设计期间确定，并在适当情况下与 FDA 进行讨论。[2]

这种区分在实施中引出了三个独立的问题：受试者是否符合入组资格？适用哪种治疗分配流程？以及哪个分析人群包含该受试者？一个记录的 PS 值可能会为所有三项决定提供依据，且每项决定都有其各自适用的规则。若方案已将这些受试者纳入主要随机化人群，那么只要 PS 等于 2 就悄悄设置“探索性”标记的 EDC 字段将是错误的。

建议的控制措施是将队列和分析规则与观察到的 PS 评估独立记录。对于设有探索性队列的方案，应测试该队列的实际入组资格、入组上限及安全性审阅流程。对于未采用该设计的方案，需确保构建中没有残留任何沿用的探索性队列逻辑。统计分析计划、方案和随机化规范应在受试者的治疗和分析背景上保持一致。

另一个实施隐患是将纵向功能评估与基线 PS 视为可互换。患者报告的躯体功能量表或活动追踪器可以补充临床医生的评估；而替代方案中的 PS 标准则需要经过适当的验证和授权。FDA 建议考虑补充评估，但在缺乏合理的安全性理由时，不应将其作为排除性标准。[2] 增加量表应旨在回答科学问题，并包含其自身的施测与解读要求，而不是制造隐蔽的新入组壁垒。

洗脱期：区分恢复、相互作用风险与因果归属

洗脱期与合并用药指导原则建议，基于既往治疗，采用相关临床和实验室参数代替基于时间的洗脱期来应对安全性考量。当使用基于时间的间隔期时，应具备考量了相关药代动力学和药效学的科学依据。该指导原则同时认可，在评估试验性治疗的抗肿瘤效应时，既往治疗的延迟抗肿瘤效应可作为设定洗脱期的合理论据。[3]

将毒性缓解情况与既往治疗混杂疗效评估的潜在可能性作为独立的问题进行评估。恢复标准解决的是一种顾虑；合理的间隔期则可能解决另一种顾虑。仅因存在恢复情况评估就删除所有基于时间的规则，可能会移除一项服务于不同目的的控制措施。

FDA建议，根据最近一次抗肿瘤治疗或干预所致不良事件与试验用药品的相关性（包括潜在的重叠毒性），要求受试者从具有临床意义的不良事件中恢复。它并未对每项既往事件都规定通用的 CTCAE 等级在 1 级或以下的标准。它也未表示只要特定日历间隔期已过，就应当忽略未缓解的事件。[3]

实用的设计会将既往治疗的名称与日期、相关残留毒性评估以及经批准的入选规则区分开来。随后，系统实现必须按照方案的要求将它们结合起来。对于一项同时要求合理间隔期和特定毒性恢复的假想试验，测试应当包括一名仅满足间隔期条件的受试者和另一名仅满足恢复条件的受试者。两者都会暴露一个常见的逻辑错误：将“且”要求实现为了“或”。

对于合并用药，FDA建议基于影响受试者安全性的具有临床相关性的已知或预测相互作用以及重叠毒性来制定排除标准。该指南讨论了在某些情况下将调整剂量或给药方案作为一种替代方案，但该方法须具备合理依据，在方案和研究资料中明确规定，并向受试者及照护者进行充分沟通。[3]

任何剂量调整都需要遵循方案所规定的医学与操作决策流程。药物相互作用标记应当遵循经批准的规则，并将该问题转交至获得授权的临床流程。禁用药物、给药方案变更或未解决的相互作用必须经过该流程，并明确记录经授权的临床决策。对于某些复杂的生物制品，包括细胞或基因治疗产品，FDA指出可能适用其他考量因素，且应与相应的 CBER 审评部门讨论。研发方法仍需具备科学依据。[3]

供方案修正案会议使用的“规则-证据”矩阵

最具实用价值的交付成果是一组精简的决策事项，可由临床、统计和运营负责人共同审阅。以下矩阵是一份编辑性的实施辅助工具，而非 FDA 要求的法定表格。

该矩阵特意将数据与决策区分开来。它避免了要求研究中心为每个正常结果输入无依据的理由，同时在入选特例、复查或临床评估至关重要的情形下依然保留其理由。应当使数据与经批准的试验设计相称，且足以解释相应决策。

在启用不同规则前修订方案

正在开展的试验的方案需通过适用的修正案流程进行变更，这与最终指南的发布是相互独立的。对于美国 IND 研究，21 CFR 312.30(b) 涵盖显著影响受试者安全性的 1 期变更，以及显著影响安全性、研究范围或科学质量的 2 期或 3 期变更。对于这些变更，其实施通常在向 FDA 提交并获得负责的 IRB 批准之后进行；该法规对旨在消除明显即刻危害的变更作出了单独规定。必须针对具体的变更及所在司法管辖区对适用的流程进行评估。[4]

在操作层面上，应区分拟定的标准、经批准的修正案、已发布的系统配置以及研究中心使用该配置的授权。它们的日期可能各不相同。如果各研究中心在不同时间激活修正案，单一且未经限定的“当前入选规则”可能会将错误的标准应用于筛选期的受试者。系统实施记录应当保留用于评估的规则版本，并明确其实际生效的操作范围。

适用的程序取决于实际的变更内容，包括其属于文字性澄清还是实质性修正案。医学和注册事务负责人在技术版本发布实施之前确定该类别。对实施有误的既有规则进行更正，与基于科学依据放宽入选标准，属于不同的变更申请，即便两者在代码中修改的是同一个比较运算符。

发布验证证据展示的内容不应局限于符合入选资格的成功用例。应涵盖预期的不符合入组条件用例和不确定用例、信息缺失、允许的复查、方案版本过渡以及相关的队列或相互作用边界。针对每种情况，审查人员都应当能够解释为何显示的状态符合经批准的规则，以及仍需进行哪些人工评估。自动化结果必须使任何尚未解决的医学决策保持清晰可见。

应向 EDC 及试验交付合作伙伴了解什么

相关的系统演示应当呈现从方案文字表述到已配置规则、源证据、评估以及下游使用环节的完整追溯。要求合作伙伴展示代表性的修正案以及边界用例，而不仅是一张已填写的筛选表。如果随机化或分析人群需要使用入选结果，演示中还应包含该交接流转环节。

EClinCloud 的 EDC 与 研究服务 是探讨研究构建与数据管理支持的相关切入点。除产品的技术功能之外，临床入选决策与监管机构的认可取决于负责的决策者以及适用的证据。一份有针对性的 实施咨询 会提供方案标准、拟定修正案、受影响的评估及接口，从而明确所需的配置和审查工作。

系统实施的目标是在将入选资格转化为可操作规则时保留其科学依据：审查人员应能够追溯所使用的标准、支持性证据以及每位受试者的治疗与分析背景。系统的职责是忠实地保留这些决策，而不是去产生新的决策。

来源

1. FDA. 癌症临床试验入选标准：实验室检查值. 最终指南，2026 年 7 月。第 II–III 节，印刷页码 2–6：药物特异性依据、QTc/电解质示例、Duffy-null 表型、整个研发过程中的复查与重新评估。

2. FDA. 癌症临床试验入选标准：体能状态. 最终指南，2026 年 7 月。第 II–IV 节，印刷页码 2–7：成人人群范围、入选、具有充分依据的排除、替代队列设计与互补性评估。

3. FDA. 癌症临床试验入选标准：清洗期与合并用药. 最终指南，2026 年 7 月。第 II–III 节，印刷页码 2–4，包括关于复杂生物制品的脚注。

4. 《美国联邦电子法规》. 21 CFR 312.30—方案修正案. 第 (b) 款，方案重大变更与实施条件。访问于 2026 年 10 月 11 日。