患者偏好与上市后安全性：区分不同证据

内容提要

患者偏好研究与上市后安全性研究回答的是不同的问题。前者考察患者看重什么以及他们认为哪些权衡取舍是可以接受的；后者则评估实际使用中的不良体验、安全性信号与风险。FDA 于 2026 年发布的关于 ICH E22、ICH E2D(R1)、ICH M14 及妊娠期安全性的文件，使这些区分在操作层面上具有重要意义。E22 仍为草案；而此处讨论的 FDA E2D(R1)、M14 及妊娠期安全性文件则为定稿指南。另一份独立的 CDRH/CBER 患者偏好指南涉及医疗器械全生命周期中的自愿性信息。不应将它们各自的范围合并为单一的强制性软件蓝图。除非援引了单独的法定或法规要求，否则指南中的建议均不具有约束力。[1] [3] [5] [7] [8]

对于申办方和 CRO 而言，普遍面临的问题是在信息于系统间流转时如何保持其真实含义。偏好调查的应答并不是不良事件报告。现有医保理赔数据集中的一条观察记录并不会自动成为一份新的个例安全报告。登记库的入组日期并不一定能表明在入组时妊娠结局是未知的。实用的 eClinical 架构在支持可追溯性、受试者保护、分析和报告的同时，应确保这些区分清晰可见。本文中的实施建议为我们归纳总结所得；并不代表 FDA 认可某种特定的 EClinCloud 功能或数据模式。

患者偏好： FDA 于 2026 年二月发布了 ICH E22 草案，并于 2026 年三月发布了 CDRH/CBER 最终自愿性患者偏好指南。它们讨论了方法、代表性、测量工具开发、分析和解读。E22 建议开展预测试和试点测试，考量质量核查，并指出 E6(R3) 与 CDISC ODM 可作为有益资源。它并不要求每项研究都必须采用某一种特定的电子调查格式。偏好证据是对临床有效性和安全性证据的补充，而非取而代之。[1] [3] [9]

上市后个例安全性： FDA 2026 年三月的 E2D(R1) 指南区分了自发报告和征集报告，并阐述了数字化平台、有组织的数据收集系统（ODCS）、患者支持项目、市场调研以及非干预性研究。分类取决于信息的获取方式以及活动的具体背景。最低标准、因果关系评价和报告时限必须结合区域和当地要求一并予以考量。同一数字化渠道可能承载不同类型的信息；仅凭渠道标签本身是不足够的。[5] [6]

真实世界安全性研究： FDA 2026 年三月的 M14 指南阐述了利用真实世界数据进行药物安全性评价的非干预性研究的规划、设计、分析和报告。它强调针对具体目的适用的问题、可行的设计、相关且可靠的数据以及对偏倚的评估。其中的示例并未确立通用的双重诊断编码规则、固定算法或强制性软件实施方案。定量偏倚分析有助于评估对系统误差的敏感性；但它并不能保证消除偏倚。[7]

妊娠期安全性： FDA 2026 年五月的定稿指南讨论了药物警戒、妊娠登记库及互补性研究。各项研究均能提供不同的证据，且各自具有不同的局限性。该指南引用了美国每年约 3.6 百万例新生儿出生，以及估计 2019 年美国有 41.6% 的妊娠属于非意愿妊娠的数据。这些数据阐明了获取有价值的暴露信息的重要性；它们并非对任何特定药物风险的估计。登记库研究与电子健康数据研究的设计应相辅相成，并重点关注招募、结局确认、数据关联以及选择偏倚。[8]

本地 NIH RePORTER 语料库提供了描述性背景：在 2026 年八月 23 日获取的 31 项 eClinical 查询中，包含 4,876 个去重后的申请项目 ID。关键词匹配结果包括：RWD/EHR/登记库术语 430 个、eCOA/ePRO 术语 407 个、安全性监测术语 387 个、妊娠相关术语 152 个、广义偏好/共同决策术语 86 个，以及较窄的声明偏好筛选 11 个。由此得出的百分比仅描述了该查询所选取的语料库，并不代表商业应用情况、经费资助支出或平台功能。我们不能因摘要中未提及某个关键词，就推断其存在基础设施缺陷。[13]

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1. 描述性研究背景

NIH 的分析以唯一申请项目 ID 为统计单位，而非唯一研究者、机构、产品或临床试验。31 次查询共产生 5,137 条原始查询命中结果，经去重后得到 4,876 个 ID。CDISC 材料是一份独立的 2026 年七月 31 日的索引，涵盖 32 个标准页面和 54 项链接资源：其中包含 25 个公开下载资源，另有 29 项资源因需要身份验证而被排除。该覆盖范围有助于检索发现，但不能作为断言某项标准全部内容或缺失标准的依据。[13]

1.1 所选语料库中的关键词匹配

词汇类别之间存在重叠，且所使用的特异性程度各不相同。诸如登记库这样的宽泛术语出现的可能性，远高于某种具体偏好方法的名称。因此，以下频数统计属于描述性检索结果，而非对方法学成熟度的排名评估。[13]

1.2 标准索引是一种发现工具

E22 的脚注 6 指出 ICH E6(R3) 与 CDISC ODM v2.0 可作为有益的数据采集资源。这是一项考量相关指南的建议，而非要求在每项调查中都必须实施 ODM 或对其进行引用。有限的本地 CDISC 索引并不能证明不存在合适的模板或实施指南。对于实际的研究，团队应核查适用的技术规范、其具体版本以及拟定的递交要求。本文后续提出的概念记录刻意未作为规范性 CDISC 变量列出，亦非用以替代这些规范。[1] [9] [13]

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2. 患者偏好研究

2.1 范围与视角

ICH 大会于 2025 年十一月 19 日在第 2 阶段通过，并由 FDA 于 2026 年二月 6 日发布（91 FR 5484，案卷号 FDA-2026-D-0207），ICH E22 患者偏好研究一般考量 提出了在药物和生物制品研发及上市后评价中设计、开展、分析和递交患者偏好研究（PPS）的协调框架 [1]。在医疗器械及器械主导的组合产品领域，与 ICH E22 形成互补的是 FDA CDRH 与 CBER 于 2026 年三月 30 日发布的定稿指南 在产品全生命周期中纳入自愿性患者偏好信息 （FDA-2015-D-1580，91 FR 15622，文件编号 GUI01500006，取代 2016 年八月 24 日的指南）[3]，[12]。

在判断偏好证据是否适当时，以下四个区分尤为有用。[1] [3]

声明偏好与显示偏好是不同的方法。 E22 侧重于声明偏好方法；它排除了从观察到的行为中推断偏好的显示偏好方法。假设性选择任务与处方续配记录回答的并不是同一个问题。研究应阐明所选方法为何适用于其拟定用途。[1]

偏好信息并非 PRO 评分。 PRO 直接从患者处获取其健康状况的某一方面。偏好研究则探讨相对合意性或可接受性，包括对各种结局或治疗特征之间的权衡取舍。两者均可为研发提供参考，但将二者结合需要有充分依据的分析方法，而非将其数值视为可以互换。FDA 的 PFDD 终点指南为临床结局评估提供了相关背景。[1] [3] [4]

观察视角至关重要。 患者、照料者和医务专业人员的偏好各不相同。研究应明确其测量的是谁的视角，以及该人群为何具有相关性。ICH 利益相关者网络研讨会报告阐明了患者的优先考量与研发团队的预设假设之间可能存在何种差异。照料者的意见在适当情境下可能具有相关性，但不应被默认替换为患者自身的偏好。[1] [2] [3]

偏好证据是对其他证据的补充。 某种风险的可接受性并不能确立该治疗是有效的，也不能确定其实际风险。监管层面的获益-风险论证仍需要临床证据，以及关于偏好如何为解读提供信息的说明。非强制性器械指南探讨了贯穿研发与监管审评各阶段的可能用途；但它并不保证基于偏好研究结果就能获得准许或批准。[1] [3] [11]

2.2 在产品全生命周期中的应用

E22 描述了贯穿研发与上市后决策制定的多种用途。其中若干项与操作性证据计划尤为相关。[1]

偏好研究有助于识别未被满足的需求、确定结局的优先次序、为试验设计提供依据，并解释获益-风险权衡的可接受性。它可能有助于解读多组分终点中各组分的重要性，或患者对某一结局变化所赋予的价值。它还可以为治疗特征、招募与保留以及风险管理规划提供参考。这些属于潜在用途，而非每项研究都必须满足的核对清单。一项旨在对治疗便利性进行排序的研究，在未经审查其问题和人群是否支持该推论的情况下，不应被重新用作对严重风险具有耐受性的证据。[1] [4]

此外，在第 2.4 节（开展全新工作并非总是合理，第 80–84 行）与第 2.5 节（全球适用性，第 85–92 行）中，ICH E22 强调申办方在让患者群体承担重复性 全新 研究的负担之前，应首先评估现有的高质量 PPS 文献；并且在一个地区开展的 PPS 可以支持另一地区的监管决策，前提是申请人论证了文化和医疗系统的可比性（根据第 4.3 节第 226–229 行，最好能获得本地定性偏好桥接数据的支持）[1]。

2.3 方法、测量工具与质量

方法选择、测量工具开发和分析应当依据研究问题及拟定的决策。E22 以及非强制性器械 PPI 指南阐述了考量要点，而非针对每种情境指定单一的首选方法。[1] [3]

A. 方法选择

定性研究可为属性、语言和背景信息提供依据；定量方法则可估算权衡或相对重要性。指南讨论了数种方法，包括以下各项。[1] [3]

离散选择实验要求受访者在属性和水平根据某种设计而变化的不同方案之间进行选择。最佳-最差标度法要求选出最偏好和最不偏好的项目或特征，其解读取决于具体的设计。阈值技术用于调查当某一属性变化时受访者选择发生改变的临界点。摆动权重法评估从一个属性水平到另一个属性水平的变化。这些方法在假设前提、受试者负担以及所估算的量上各不相同。简短的调查问卷并不必然具有较小的偏倚，而更精细的模型也并不必然提供更多的信息。[1] [3]

实际决策取决于该方法是否能在目标人群中回答所提出的问题。团队应记录要求受访者进行比较的内容、哪些属性保持不变、各水平如何变化，以及得出的估计值意味着什么。最大可接受风险或最低可接受获益的估计值，取决于实际研究所涉及的属性、范围和分析假设。不应将其宣传为患者人群脱离具体语境的固有属性。[1]

B. 属性相关性与范围

属性设计决定了推论的边界。有三项考量值得明确记录。[1]

第一，属性应当与患者及研究问题相关。特定于方法的假设非常重要；E22 以受试者将各属性视作相互独立为例，但这并非适用于所有偏好方法的普遍统计学独立性规则。第二，当研究旨在为获益-风险评估提供依据时，与临床终点保持一致尤为重要。完全一致可能未必总能做到，但应解释其局限性。第三，各水平应当涵盖临床研究中治疗组和对照组预期的相关数值。通常不鼓励超出所研究水平进行外推。[1]

作为一个具有说明性的推论问题，一项仅呈现 1% 至 8% 之间风险的调查，并未直接观察到在 14% 时的选择。因此，后续出现 14% 的临床结果时，就需要审慎评估其适用性；模型能够计算出一个数值，并不代表外推是有效的。当疾病分期、备选治疗方案或负担与调查背景存在差异时，同样存在这一顾虑。这些都是将实际呈现的确切属性和水平与应答数据一同保存的理由。[1]

C. 预测试与预试验

信息应当易于理解、客观中立且适合目标人群。数字和图表展示有助于传达概率信息，但其适宜性应当经过评估，而非想当然假定。框架效应、呈现顺序和认知负担均可影响应答结果。我们的实施建议是保留确切的文字表述和显示版本，测试拟使用的设备与语言，并记录任何随机呈现的理论依据。此类控制措施支持了方法学计划；但它们并不能保证已消除所有的框架偏倚或选择偏倚。[1] [3]

E22 将预测试与预试验描述为测量工具开发中不同且必不可少的步骤。[1]

预测试与患者一同考察理解度、相关性、文字表述和格式，并利用研究所得来完善测量工具。随后，预试验在全面实施之前，以较小规模测试研究的运行情况。这两项活动回答不同的问题：受访者能够理解某一问题，而电子化实施系统却可能仍显示了错误的选项集，或者未能保存应答。团队应记录测试了什么、修改了什么，以及为什么最终的测量工具仍然适用。这两项活动均不仅仅是验证核对清单上的一个签名。[1]

E6(R3) 的质量与数据治理原则为受控记录和适用目的的系统提供了有益的背景参考。E22 对 E6(R3) 的引用，并不能消除偏好研究与干预性临床试验之间的差异。应针对实际研究确定适用的保障措施、知情同意过程和记录，并明确决策责任归属。[1] [9]

此外，在 2026 年 2 月 6 日 ICH E22 利益相关方参与网络研讨会（会议报告第 2.2.2–3 节）中，由 A. Valentine 报告的 Sick Cells（镰状细胞病）案例研究 [2] 也值得关注：为克服与在线样本组相关的数字鸿沟、文化程度和医疗不信任障碍（ICH E22 第 4.3 节，第 231–234 行），该研究采用了一种 社区主导的“培训培训师”模式 ，与区域性社区组织（CBO）合作并培训社区卫生工作者（CHW），由后者以面对面或辅助会话的形式开展调查，提供实时的情感创伤支持，对 CBO、CHW 和患者给予合理的报酬，并向社区反馈通俗易懂的总结报告 [2]。

D. 质量检查与分析集决策

E22 提供了质量检查的示例，并告诫不要将任何单一检查视为应剔除某项应答的决定性证据。[1]

示例包括明显受支配的选择、前后矛盾的信息、异常快速的作答完成、属性未关注以及潜在的欺诈性作答（包括合成虚假参与者）。这些都是需要调查的信号。始终优先考虑某一属性的患者可能是在表达真实的偏好；较快的完成时间可能反映的是对内容的熟悉而非欺诈。排除规则应当预先明确并阐明合理理由，同时考量其对代表性的影响。[1]

指南草案建议呈现基于质量进行排除所产生的影响。若在主要分析中剔除了观察数据，则还应呈现包含这些观察数据的结果，以展示对该决策的敏感性。在具体实施中，应保留原始应答、标记、审核结果以及分析集的衍生过程。自动删除被标记的参与者将加大评估难度，难以判断数据清洗规则是否改变了实质性结论，或不成比例地剔除了某一患者亚组。[1]

E. 报告研究

E22 建议将 PPS 纳入 CTD 模块 2 和模块 5，完整报告置于 5.3.5.4（其他临床研究报告）中。它描述了在模块 2 中的潜在引用，包括产品研发依据和获益-风险讨论。这些属于报告建议，而非要求在每个位置重复相同的内容。报告应将目标、设计、人群、测量工具、分析、局限性以及拟定监管用途串联起来。获益-风险表述还应将偏好估计值与其所应用的临床证据区分开来。[1] [11]

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3. 上市后安全性个案

作为 FDA 最终指南于 2026 年 3 月 4 日发布（91 FR 10619，FR Doc. 2026-04252，Docket No. FDA-2024-D-0803），E2D(R1) 上市后安全性数据：个案安全性报告的管理与报告定义及标准 对 2003 年 ICH E2D 指南进行了更新，以规范现代数字化平台、有组织的数据收集生态系统以及真实世界数据研究 [5], [6]。

3.1 收集背景

E2D(R1)区分了自发报告与征集性报告，同时分别阐述了其他观察结果与区域性报告要求。收集的来源与具体情形至关重要。不良事件与可疑不良反应并非同义词，且有效个案也并不自动等同于快速报告个案。软件应当保留这些区分，以便具备资质的安全性团队能够应用适用的报告规则。[5]

有组织收集： ODCS以有计划的方式收集相关产品或疾病领域的数据。对于未制定方案的活动，该指导原则建议记录五项要素：目标、来源、数据集与收集周期、审查方法，以及所识别安全性信息的管理流程。此类文件记录界定了该活动；这比单纯将每个应用程序标记为ODCS能提供更多信息。[5]

数字化责任与背景： 属于MAH责任范围内的平台，其筛查频次应足以满足适用的报告时限要求。对于这些平台，当发布了符合最低标准的充分信息时，零日即告开始。在超出MAH责任范围的平台上，通常不要求巡查所有内容。如果MAH开展了有计划的数据审查活动，则应对该ODCS进行记录，并管理在有计划的审查期间发现的符合条件的信息。在这种情形下，零日是指审查识别出事件及充分信息的时间，而不一定是访问数据的时间。在有组织收集之外遇到的临时报告，应在其自身背景情形下予以考虑。[5]

支持项目： E2D(R1)在定义PSP时，着重关注双向沟通以及对医疗信息的征集或可预见接收。独立的配送服务不同于包含符合条件的护士支持的综合项目。当综合项目符合PSP的定义时，来自其各组成活动的报告均按来自该PSP进行管理。该指导原则的培训材料阐明了为何在建立流转规则之前应当对项目设计进行记录。[5] [6]

非干预性研究： 原始收集与现有数据的二次利用具有不同的含义。来自原始收集的征集性报告需要进行适当的因果关系评估。E2D(R1)规定，在数据的二次利用中发现的事件不应作为ICSR进行报告，除非区域或当地要求另有规定。研究层面的发现仍需进行评估与沟通，包括重要的安全性发现。该区分并不代表可以忽视具有实际意义的风险。选择性安全性数据收集仅应在合理且适用的情况下使用；E19有其自身的适用范围，并非适用于所有注册登记研究的一揽子豁免。[5] [7] [10]

3.2 有效性、可报告性与时限

个案有效性、报告资格与报告时限应当分别进行评估。该指导原则给出了以下区分。[5]

最低信息： 通常的最低标准涉及事件或其他观察结果、可疑药物或相互作用药物、可识别的患者以及可识别的报告者。区域性要求决定了哪些个案属于可报告个案。该指导原则讨论了针对未涉及患者的被截获用药错误在可识别患者方面的例外情况。这属于特定情形，而非对个案质量要求的普遍豁免。[5]

可识别性： 仅凭社交媒体账号本身，在没有符合要求的信息的情况下，不足以确认真实的患者或报告者。在允许且可行的情况下，随访应寻求评估可识别性所需的信息。如果已知存在真实的报告者且满足其他要求，匿名报告并不自动归为无效。工作流程应当保留不完整的信息和随访尝试，而不是默默丢弃可能的个案。[5]

因果关系与其他观察结果： 就报告目的而言，自发报告默认包含可疑因果关系，而征集性报告则需要进行适当的评估。其他观察结果——例如妊娠期暴露、用药错误或缺乏疗效——根据区域规则可能需要不同的处理方式。因此，若采用笼统的自动化规则来压制所有标记为无关的征集性记录，可能会遗漏仍需评估的信息。记录中应同时保留报告者的陈述与MAH的独立评估。[5]

首次报告、随访与修订： 具有医学相关性的新随访信息有其自身的接收时间，并可能改变个案是否符合快速报告的条件。它不会抹去最初的接收日期，也不会追溯性地延长最初的截止时限。没有新的外部信息的内部质量修订不应获得新的零日日期。应保存时间序列、每次决策时可获得的信息以及分类变更的原因。应结合相关的报告类别与时限来应用21 CFR 314.80和600.80中的美国法规要求，而不是假定每条接收到的记录都具有完全相同的15天截止时限。[5] [12]

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4. 真实世界安全性研究

与ICH E2D(R1)一同于2026年3月4日发布（91 FR 10615，FR Doc. 2026-04253，Docket No. FDA-2024-D-2754）的ICH M14 利用真实世界数据开展药品安全性评价的非干预性研究规划、设计、分析与报告一般原则 为上市后药物流行病学安全性研究提供了建议 [7]。

4.1 以问题为导向的可行性评估

M14提出了一个将研究问题、设计、数据适用性、方案、分析与报告相连结的迭代框架。可行性评估旨在评估拟开展的研究能否产生充分的证据。[7]

研究问题应视情况明确人群、暴露或干预、对照、结局、时机与环境，并阐明其目的是描述性的还是因果性的。设计选择应在这一背景下进行。目标试验框架有助于针对因果性问题明确入选资格、治疗策略和随访，但它不能替代对实际可用数据的评估。[7]

M14建议至少包含两个可行性阶段：对候选来源的初步排查，以及对其适用性更为全面的评估。可行性评估不应用于比较暴露-结局效应并选择结果最诱人的来源。相关考量因素包括可用参与者、暴露确定、结局捕获、协变量、观察时间以及数据出处。如果数据无法支持该问题，团队应考虑更换来源、调整设计或追加收集，而不是强行对不充分的数据集进行分析。[7]

我们操作层面的理解是将可行性记录与最终效应分析分离开来，并对所考虑的来源及选择理由进行透明的记录。该指导原则并未强制要求特定的密码学屏障或数据库产品。控制措施应与风险相称，并应使偏离既定流程的情况清晰可见。[7]

4.2 测量与偏倚

M14区分了临床构念与在数据集中用于识别该构念的操作性定义。这种区分对于解读真实世界安全性估值至关重要。[7]

诊断代码、药品调配或实验室结果是出于特定目的而产生的观察结果。其含义取决于来源与具体语境。操作性定义应当解释用于代表该临床构念的代码列表、时间安排、组合及排除条件，并在适当时提供验证证据。M14并未普遍要求必须有两个诊断代码或在两者之间设定固定天数。更为复杂的算法依然可能出错，而在有充分支持的情况下，简单算法也可能是适宜的。[7]

研究设计应当应对相关偏倚，包括混杂、错分和选择偏倚。使入选资格、暴露与随访保持一致有助于避免与时间相关的偏倚。新用药者设计与既往用药者设计之间的选择应取决于研究问题和可能存在的偏倚，而不是照搬通用模板。校正、验证和敏感性分析等方法都包含应当予以记录的假设条件。列出一长串先进技术并不能证明这些假设条件得到了满足。[7]

验证指标应与测量问题和参考标准相匹配。灵敏度、特异度或预测值可能提供有价值的信息，但对其的解读取决于人群和设计。在规划研究以及解读结果时，定量偏倚分析均可在特定假设下探讨误差的可能方向与大小。它并不保证调整后的估值是无偏的。应报告各项参数及其来源、改变了哪些内容以及仍存在何种不确定性。[7]

4.3 数据持有者与研究者的职责

M14为数据持有者和研究者分配了相关但有区别的质量责任。他们的文件记录应将源数据的历史沿革与最终分析联系起来。[7]

数据持有者提供的信息能够阐明收集做法、数据管护、修正、随时间推移的变化以及已知的局限性。研究者应当记录其提取、筛选、转换、衍生和质量核查过程。通用数据模型可以使跨数据源开展分析更易实施，但并不能使原始数据源具有可互换性。保留映射关系与异常情况有助于审评人员了解标准化在何处改变了数据解读或丢失了细节。[7]

实际的可交付成果是可追溯的分析数据集以及对其创建过程的可重现说明。这包括实际运行的软件与规范版本，并附有偏差记录。E6(R3)在其自身的临床试验范围内提供了相关的数据治理原则；不应将其援引为似乎每项非干预性研究都自动具有相同的要求。M14本身则为此处讨论的 RWD 安全性研究提供了更为直接的框架。[7] [9]

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5. 妊娠安全性：具有明确局限性的互补证据

FDA 的 33 页最终指南 上市后妊娠安全性研究 （日期为 2026 年 5 月，由 CDER 的新药办公室、监测与流行病学办公室以及转化科学办公室联合 CBER 和妇女健康办公室编制）于 2026 年 5 月 11 日发布于《联邦公报》（91 FR 25579，FR Doc. 2026-09268，案卷号 FDA-2018-D-4693），为评估孕妇的药物和生物制品暴露提供了建议 [8]。

5.1 监管背景与暴露时机

该妊娠指南的背景部分引用了全美每年约 3.6 百万例出生，以及 2019 年约 41.6% 的妊娠属于非意愿妊娠的估算数据。后者描述的是妊娠意愿，而非药物暴露率。该指南指出，以往将孕妇排除在诸多上市前研究之外的做法，可能会在获批时留下相当大的不确定性，同时也认可适当的上市前证据的价值。在操作层面的启示在于，应当规划如何获取并解读暴露与结局信息，而不是假定仅凭自发报告就能确立比较风险。[8]

根据 《FD&C 法案》第 505(o)(3) 条（21 U.S.C. 355(o)(3)，第 243–286 行） ，FDA 有权在批准时（或在获知第 505(o)(3)(C) 条项下的新安全性信息后于上市后阶段）要求开展上市后研究或临床试验，以评估已知的严重风险、评价严重风险信号，或明确针对孕妇或发育中胎儿的非预期严重风险 [8]，[12]。相关的暴露与观察时间窗应依据研究问题和产品特征来确定。[8]

相关的暴露期取决于药物及其结局。孕前、孕期和分娩后的信息都可能具有相关性，但诸如五个半衰期之类的通用计算法则并非通用的入组或分析规则。方案应结合产品和科学问题对暴露定义与结局时间窗进行合理解释。方案还应区分母体结局、妊娠结局和婴儿结局，因为它们的观察期和数据来源可能存在差异。数据库应为计划开展的分析保留充足的时间信息，而不能假装不精确的日期是确切的。[8]

FDA 讨论了药物警戒、妊娠登记库以及包括电子医疗数据在内的其他研究所带来的互补性贡献。这些方法无需合并为一个数据集，也无需呈现为新强制要求的三部分架构。个案报告可能会发现安全隐患，登记库可收集详细的前瞻性信息，而电子数据研究则可提供规模更大的对照人群。每种来源都存在其他来源可能只能部分解决的局限性。[8]

5.2 登记库设计、结局知晓情况与对照组

该指南建议为妊娠登记库制定预先设定的定义、确认方法和分析计划。这些选择应当反映产品特性和研究目标。[8]

入组时机： 理想情况下，入组应发生在产前检查得知结局之前。FDA 也认识到始终在检查前入组可能较为困难，并建议纳入已接受早期产前检查的女性。记录入组时已知的信息有助于评估选择性偏倚与确认偏倚。系统不应在不考虑研究定义的情况下，自动排除每位先前接受过检查的参与者，或对每次较晚的入组打上完全相同的标签。[8]

结局定义： 该指南区分了活产、妊娠 20 周前的流产、终止妊娠，以及在妊娠 20 周或之后发生的胎儿死亡或死产，同时建议对研究结局与重大先天畸形制定预先设定的标准。一致的确认与恰当的临床专业知识至关重要。定义与裁定流程应当明确，包括如何处理暴露信息以减少偏倚。这是一个证据质量问题，而不是采用软件生成临床诊断的理由。[8]

对照组与随访： 一般人群的背景发生率可能在疾病、治疗和其他预后因素方面与暴露组存在差异。因此，合适的对照组以及对混杂因素的说明对于解释任何关联性都至关重要。随访应捕获预先计划的结局、失访情况以及信息缺失的原因。在仍处于随访中的参与者中观察到的令人放心的发生率，可能无法代表那些失访的人群。应当说明样本量局限性，特别是在考察罕见的特定结局而非宽泛的复合结局时。[8]

5.3 互补性电子医疗数据

使用电子医疗数据的互补性研究可以拓展证据基础，但其更大的样本规模并不能消除在暴露测量、孕周确定、结局确认或数据链接方面的局限性。[8]

母亲的发药记录并不能证明药物已被服用。妊娠开始日期可能是估算的，而非直接观察所得。母婴数据链接可能会由于与覆盖范围、地理区域或结局相关的原因而失败。将分析仅局限于活产可能会遗漏相关的非活产结局，并引入选择性偏倚。应当在方案和分析中对这些局限性进行评估，而不是将其视为常规的数据清洗噪音。[8]

采用不同暴露定义的敏感性分析可能是有用的，但要求两次发药并非纠正非依从性的通用方法，也无法消除错误分类。应尽可能审查链接率、未链接的原因，以及已链接记录与未链接记录之间的差异。如果登记库与电子数据研究存在重叠，则研发项目在将结果作为独立佐证呈现之前，应先考虑该重叠情况。合并后的样本数量更大并不一定意味着独立证据量更多。[7] [8]

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6. 为申办方和 CRO 拟定的证据架构

下述模型将数据源的区别转化为可供审查的操作记录。这是我们提出的设计方法，而非 FDA 强制要求的模式，亦非针对已部署产品的声明。实际的数据集映射、报告代码和系统控制措施，均需对照适用的标准、区域法规和研究规范进行验证。

6.1 偏好测量工具与分析溯源

偏好性研究记录应将参与者所见内容与所分析的数据关联起来。如果缺少属性水平、语言、测量工具版本和选择集定义，应答数据在后续可能会难以解读。映射至任何交换或递交格式的过程，均应与调查的科学设计分开进行独立验证。E22 对 ODM 的有益参考，并未确立适用于所有偏好任务的通用 ODM 或 SDTM 模式。[1] [13]

我们推荐的验收测试追踪一条合成应答从呈现、存储、质量审查、分析集选择到报告估算值的全过程。验证发生变更的翻译或显示界面不会在无提示的情况下沿用旧的版本标识符。将质量标记与排除观测值的决策明确区分开来，并确保在需要时能够重现包含已排除观测值的结果。分析人员应能够解释支持每项推断的具体测量工具与人群。[1]

有效的交接不仅包括机器可读的数据，还包括人类可读的规范说明。规范说明应阐明属性含义、允许的水平、选择逻辑、缺失应答的处理以及衍生变量。如果技术上有效的导出改变了选项的含义，或丢失了相关的版本区分，那它是远远不够的。这正是申办方、患者研究团队和数据管理团队需要共同对证据承担责任之处，而不是在后期交接一份未经解释的电子表格。[1] [3]

6.2 安全性接收与报告决策

安全性接收模型在应用报告规则之前，应保留来源背景和时间顺序。其具体实施应根据现行的 E2B 规范和区域要求进行验证。下文的概念性工作流程特意避免虚构数据元代码，或假定所有接收方都采用相同的实施方式。[5] [10] [12]

第一，记录信息的到达途径：自发联系、MAH负责的平台、计划内的第三方平台审查、支持项目、研究或其他来源。第二，保留接收时可获得的原始陈述与信息。第三，评估最低标准、相关时的因果关系、严重性、预期性以及其他适用的报告考量因素。最后，记录报告决策、递交情况及后续信息。这些步骤在操作层面可能存在重叠，但其证据链应保持可重构。[5]

测试用例应包括不完整的社交媒体报告、综合PSP、改变严重性的新随访信息，以及未增加外部信息的内部修订。它们还应包括二次数据研究发现以及不伴有不良事件的观察结果。此类用例能够揭示过于宽泛的路由规则是否会错误地创建、抑制或延迟报告。其目标是支持及时的合格评估，而不是让渠道标签或单一的自动化因果关系标记决定一切。[5] [6]

6.3 可重现的真实世界安全性分析

对于真实世界安全性研究，其实施应使研究问题、数据源选择和分析推导过程具有可审查性。[7]

保留可行性标准以及候选数据源被采纳或拒绝的原因。记录生成分析人群的队列定义、代码列表、时间窗、排除标准和数据转换。区分源数据修正与分析定义的变更；两者对可重现性可能具有不同的影响。

验证和敏感性分析应应对已识别的风险。如果结局错误分类是需要关注的问题，应记录支持操作性定义的证据以及错误可能带来的合理后果。如果未测量的混杂因素很重要，应解释用于评估其潜在影响的假设。切勿宣称自动化QBA模块能够消除这些不确定性。最终报告应同时保留结果及其现实局限性，并提供充分的信息以供另一位具备资质的分析人员理解其推导过程。[7]

6.4 跨数据源的妊娠证据

妊娠数据模型应保留时间信息、判定和关联决策，且不嵌入未经验证的临床算法。[8]

对于登记库，应保留入组时间、相关既往结局认知、暴露信息、预设结局及随访状态。对于电子医疗保健数据，应保留用于识别妊娠事件、估算时间点、确定结局以及关联子代记录的算法。在这两种情况下，均应区分观察值与推导值或插补值，并保留各自相应的不确定性。

跨数据源分析应考虑重复纳入、对照选择差异以及可检测结局的差异。不能仅仅因为记录存在于不同系统中，就认定证据是相互独立的。测试应包括不完整日期、关联失败、非活产结局、暴露信息变更和失访。其目的是揭示这些情形如何影响分析，而不是强行将其归整为便于处理的完整记录。[7] [8]

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7. 准备就绪问题

范围明确的就绪度核查应将证据问题与操作记录及最终解释紧密连接：

1. 范围与状态： 明确适用的指导原则，区分征求意见稿建议与最终指导原则及强制性要求，并记录区域报告规则。[1] [5] [12]
2. 含义与溯源： 保留测量工具版本、数据源上下文、队列定义和时间点。验证数据转换是否保留了拟定决策所需的必要区分。[1] [5] [7] [8]
3. 参与者视角与保护： 检查所代表的人群和收集方法是否支持该推论。在数据传输和随访过程中保持知情同意与隐私约束清晰可见。[1] [3] [8]
4. 分析与不确定性： 复现排除标准、推导过程、敏感性分析及其假设。解释数据无法证明的内容，而不是将每项不确定性都转化为软件规则。[1] [7]
5. 问责机制： 明确审查、报告、随访和变更控制的责任归属。在将该工作流程用于日常操作之前，先对疑难用例进行测试。[5] [6]

对于EClinCloud的受众而言，整合的价值在于在整个产品生命周期中保持恰当的区分。偏好研究阐明可接受性，个例工作流程支持药物警戒，而设计良好的观察性研究则评估真实世界使用中的安全性问题。将这些活动串联起来可以使证据更易于评估，但混淆它们的类别或夸大指导原则的要求可能会降低证据的可靠性。

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来源

1. 美国食品药品监督管理局（药品审评与研究中心 [CDER] 与生物制品审评与研究中心 [CBER]）及人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）。E22 患者偏好研究一般考量：行业指南草案。 ICH第2阶段指南草案于2025年11月19日获得通过；于2026年2月作为FDA指南草案发布，案卷号 FDA-2026-D-0207，91 FR 5484（《联邦公报》文件 2026-02324，于2026年2月6日发布），共 21 页。FDA官方PDF：https://www.fda.gov/media/190946/download; ICH第2阶段PDF：https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E22_Step2_draftGuideline_Assembly_Endorsed_FINAL_2025_1119.pdf; 《联邦公报》通告：https://www.federalregister.gov/documents/2026/02/06/2026-02324/e22-general-considerations-for-patient-preference-studies-international-council-for-harmonisation.

2. 国际协调理事会（ICH）E22专家工作组（EWG）。关于患者偏好研究一般考量新指南草案（ICH E22）利益相关方参与网络研讨会：会议报告（2026年2月6日） （共 4 页）及 ICH E22 EWG工作计划（2026年2月13日；报告人 Francesco Pignatti 博士 [EC，欧洲]，监管主席 Laura Lee Johnson 博士 [FDA，美国]） （共 2 页），附带 ICH E22第2阶段演示文稿（2025年12月11日） （共 27 页幻灯片）。ICH官方PDF：https://database.ich.org/sites/default/files/ICH%20E22%20EWG%20Stakeholder%20Webinar%20Meeting%20Report_2026_0707.pdf 与 https://database.ich.org/sites/default/files/ICH52_E22_EWG_WorkPlan_2026_0318.pdf.

3. 美国食品药品监督管理局（医疗器械与放射卫生中心 [CDRH] 与 CBER）。在整个产品生命周期中纳入自愿性患者偏好信息：行业、食品药品监督管理局工作人员及其他利益相关方指南 （最终指南，文件编号 GUI01500006，于2026年3月30日发布，取代2016年8月24日指南；草案于2024年9月6日发布于 89 FR 72856）。案卷号 FDA-2015-D-1580，91 FR 15622（《联邦公报》文件 2026-06063，于2026年3月30日发布），共 38 页。官方PDF：https://www.fda.gov/media/92593/download; 《联邦公报》通告：https://www.federalregister.gov/documents/2026/03/30/2026-06063/incorporating-voluntary-patient-preference-information-over-the-total-product-life-cycle-guidance.

4. 美国食品药品监督管理局（CDER、CBER 与 CDRH）。以患者为中心的药物研发：将临床结局评估纳入监管决策终点：行业、食品药品监督管理局工作人员及其他利益相关方指南 （PFDD指南 4，指南草案）。案卷号 FDA-2023-D-0026，2023年4月，共 48 页。官方PDF：https://www.fda.gov/media/166830/download.

5. 美国食品药品监督管理局（CDER 与 CBER）及国际协调理事会（ICH）。E2D(R1) 上市后安全性数据：个例安全性报告管理和报告的定义与标准：行业指南 （最终指南）。于2026年3月作为FDA最终指南发布，案卷号 FDA-2024-D-0803，91 FR 10619（《联邦公报》文件 2026-04252，于2026年3月4日发布；草案于2024年3月14日发布于 89 FR 18644），共 28 页。FDA官方PDF：https://www.fda.gov/media/176977/download; ICH第4阶段PDF：https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E2D%28R1%29_Step4_FinalGuideline_2025_0819.pdf; 《联邦公报》通告：https://www.federalregister.gov/documents/2026/03/04/2026-04252/e2dr1-postapproval-safety-data-definitions-and-standards-for-management-and-reporting-of-individual.

6. 国际人用药品注册技术协调会（ICH）E2D(R1)专家工作组。ICH E2D(R1)培训教材：上市后安全性数据：个例安全性报告的管理和报告定义及标准（2025年11月；文件发布于2025年12月） （63张幻灯片）与 ICH E2D(R1)第4步演示文稿（2025年9月4日） （28张幻灯片）。官方ICH PDF：https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E2D%28R1%29_TrainingMaterial_2025_1211.pdf 与 https://database.ich.org/sites/default/files/ICH%20E2D%28R1%29_Step%204_Presentation_2025_0904.pdf.

7. 美国食品药品监督管理局（CDER与CBER）及国际人用药品注册技术协调会（ICH）。M14利用真实世界数据进行药品安全性评价的非干预性研究规划、设计、分析和报告通用原则：行业指南 （最终指南）。于2026年3月作为FDA最终指南发布，案卷号 FDA-2024-D-2754，91 FR 10615（《联邦公报》文件2026-04253，于2026年3月4日发布；草案于2024年7月5日发布于89 FR 55613），47页。官方FDA PDF：https://www.fda.gov/media/179795/download; 《联邦公报》通告：https://www.federalregister.gov/documents/2026/03/04/2026-04253/m14-general-principles-on-planning-designing-analyzing-and-reporting-of-non-interventional-studies.

8. 美国食品药品监督管理局（CDER新药办公室、监测与流行病学办公室及转化科学办公室；CBER；以及妇女健康办公室）。上市后妊娠安全性研究：行业指南 （最终指南）。案卷号 FDA-2018-D-4693，91 FR 25579（《联邦公报》文件2026-09268，于2026年5月11日发布；指南日期为2026年5月），33页。官方PDF：https://www.fda.gov/media/124746/download; 《联邦公报》通告：https://www.federalregister.gov/documents/2026/05/11/2026-09268/postapproval-pregnancy-safety-studies-guidance-for-industry-availability.

9. 国际人用药品注册技术协调会（ICH）及美国食品药品监督管理局（CDER与CBER）。ICH E6(R3)药物临床试验质量管理规范指导原则（原则与附录1） （第4步最终文件，2025年1月6日）。官方ICH PDF：https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_E6%28R3%29_Step4_FinalGuideline_2025_0106.pdf.

10. 国际人用药品注册技术协调会（ICH）及美国食品药品监督管理局（CDER与CBER）。ICH E19在特定上市前晚期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据：行业指南 （2022年12月）与 ICH E2B(R3)个例安全性报告（ICSR）电子传输实施指南——数据元和消息规范 （2026年10月，第2版）。官方FDA PDF：https://www.fda.gov/media/163670/download 与 https://www.fda.gov/media/81904/download.

11. 国际人用药品注册技术协调会（ICH）。ICH M4E(R2)通用技术文档（CTD）——有效性：关于优化ICH中获益-风险信息格式和结构的M4E指导原则修订 （第2.5.1、2.5.6、2.5.6.5和5.3.5.4节，2016年6月）。官方ICH PDF：https://database.ich.org/sites/default/files/M4E_R2__Guideline.pdf.

12. 美国关于患者体验数据、上市后安全性报告和妊娠安全性标签的法定及《联邦法规法典》强制性规定：《联邦食品、药品和化妆品法》第569C条（21 U.S.C. 360bbb-8c，患者体验数据），第505(o)(3)条（21 U.S.C. 355(o)(3)，上市后研究与临床试验），21 CFR 314.80（药品不良反应上市后报告），21 CFR 600.80（获许可生物制品不良反应上市后报告），21 CFR 201.57(c)(9)(i)(A)（处方药说明书中的妊娠暴露登记库联系信息），21 CFR 860.7(c)(1)（医疗器械的有效科学证据），以及21 CFR第50部分D分部（21 CFR 50.50–50.56，临床研究中针对儿童的额外保护措施）。官方门户：https://www.ecfr.gov/current/title-21.

13. 美国国家卫生研究院（NIH）院外研究办公室，NIH RePORTER院外电子临床研究项目语料库（nih_reporter_eclinical，快照日期为2026年8月23日；涵盖31个电子临床查询项下的4,876份去重项目申请） ，以及临床数据交换标准协会（CDISC），基础与治疗领域标准库（cdisc_standards，快照日期为2026年7月31日；包含ODM v2.0、QRS、CDASH、SDTM、ADaM及54个规范构件在内的32个标准页面） 。主要门户：https://reporter.nih.gov/ 与 https://www.cdisc.org/standards.