精神心理临床研究中的量表评估新技术——盲态数据分析
来源：一临云科技。作者：eClinCloud。
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2021年8月24-27日，“精神心理疾病临床研究技术和能力提升的系列培训”成功举办。一临云科技CEO覃龙博士受邀在会上做了“精神心理临床研究中的量表评估新技术”的主题分享。全面的介绍了目前在量表评估方面的三个新技术，分别是eCOA、评分员培训、盲态数据分析，以及分享了能够证明这些新技术如何帮助临床研究的案例。
我们将分三篇文章，分别来介绍这三个新技术，本篇介绍第三部分——盲态数据分析。
什么是BDA？
盲态数据分析（Blinded Data Analytics, BDA）是一种数据分析的新技术，在盲态下，通过中心化统计监查的方法，及时识别并纠正可能影响研究终点的数据质量问题。而基于风险的监查（Risk-Based Monitoring，RBM）是针对整个临床研究过程，从数据的角度来看，BDA应该被视为RBM的补充，因为它完全关注在临床终点数据质量方面。
导致数据质量问题的因素
在临床试验中，数据质量在各个方面都可能受到挑战。多种因素都可能导致数据质量问题。
主观性因素
很多被用于临床试验主要终点的量表，都是评分员的主观诊断，而诊断的准确性会影响数据质量；其次，受试者入选是否严格按照入选标准进行；以及结果测量的偏差。虽然都是一个个小的偏差，但是累积起来，最后可能让结果产生很大的偏差。
症状不稳定
症状的长期变化；昼夜变化，有时候白天和晚上数据也不一样；环境变化，也可能导致症状不同。这些因素都导致数据最后的不稳定。
区域差异
受试者所处地区不同，也可能导致数据产生显著变化。
偏倚
评分员和受试者，在临床试验过程中可能产生疗效与安全性的评价偏倚、选择性入组或确定分析人群等，甚至影响临床试验结果的正确性。
研究设计
根据试验的规模和复杂程度不一样、随机化和盲法不同都是影响数据质量的因素之一。
上图显示的是一个真实的项目中的结论。在这个试验中，对随机标准盲的研究中心的平均评分（图中红线），和对随机标准非盲的研究中心的平均评分（图中蓝线）有很大的差异。所以，针对不同的项目，研究设计时一定要考虑是否通过盲态的随机标准去开展试验。
故意的数据造假
故意的数据造假往往是最不常见的一种。这个因素以前可能会多一点，现在随着大家的意识越来越强，法规监管越来越严格，工具越来越多，临床试验已经越来越严谨和规范，造假的可能性也越来越小。
真实案例
帕金森医生都了解，帕金森病通常始于单侧，仅影响身体的一侧。随着时间的推移，疾病发展为双侧，影响身体的两侧，这时候，往往一侧要比另一侧受影响更严重，这是帕金森的一个特点。
上图是一个标准的帕金森病评定量表的评分结果。该图显示的是不同访视的平均评分，也就是左侧和右侧加在一起后的平均评分，每条线代表一个病人。从图上看不出什么问题，总分分析也没有发现任何异常。
但是，我们不再简单的看UPDRS评分，而是把评分拆开从另外一个角度分析，也就是看左侧和右侧的数据变化，这样就可以看到问题所在了。比如这条浅绿色的线（图中红色箭头指向），它的变化是一会儿高一会儿低，症状一会儿左侧严重一会儿右侧严重，从症状本身来讲，这就是有问题的数据，因为我们都知道帕金森是长期一侧比另一侧更严重。这类数据问题，不是简单的从一个平面就能看到的，需要换一种分析方法，才能发现这些隐藏的数据问题。
帕金森患者在吃药之后，有一段药效起作用，症状得到缓解的时间段，叫做ON time。过了药效时间，症状恢复的时间段叫做OFF time。帕金森患者在吃药后，症状缓解一段时间，等药效过了又回到原来的状况，然后又要吃药又有缓解，患者都要经历这样的过程。
从这个特点来看上图两个患者的数据，患者1（黄色）的评分数据在第2次访视的时候突然变高，第3次访视的时候又突然很低，但是患者2（黑色）的评分数据就比较稳定。
是什么原因导致评分数据会有这样大的变化呢？最可能的原因是没有严格按照方案执行，评估时间不一致导致的。第2次访视的时候，评分很高可能是因为患者已经在OFF time了，而不是ON time。所以没有选对时间段，造成了数据的忽高忽低，导致了结果数据的不稳定。后来研究中心透露，确实是因为该评分员没有按照患者吃药后多长时间去评，而是在他有空的时候才去评。而等该评分员有空的时候，有时候可能药效已经过了，有时可能又是在药效以内，结果当然就会忽高忽低。
BDA的作用
在临床试验中，数据质量是评价临床试验结果的基础，真实可靠的数据对于药品上市至关重要。因此数据质量问题的早期发现是非常必要的，这样可以进行及时纠正，保证数据质量。
我们通过定义一系列智能算法，从评分员级别、研究中心级别、国家级别、区域级别、研究级别等不同的维度去检查研究数据，近乎实时的识别潜在的数据问题。因此算法很关键，除了要精通统计学，还要结合临床、病种和量表等，才能设定好这些算法。找到问题后，进行干预，用正确的方法把问题纠正。同时，通过趋势分析，达到预防的目的。最后，就能够挑选出在过往历史上，具有良好或不良表现的评分员或研究中心，比如能够知道哪些是更好的评分员，哪些研究中心的质量更高。
通过BDA找到临床试验中的数据问题
及时采取纠正措施
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最大限度的减少偏倚
提高结果的一致性和有效性
一临云科技
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