2026年主方案中的共享对照：为何受试者增加25%并不等于把握度提高25%

核心要点

FDA于2026年六月发布的主方案指南草案包含一个实用的分配示例：在拥有600名受试者、四种试验药物和一个共享对照的情况下，将200名受试者分配至对照组、各试验药组分别分配100名受试者，可在每次试验药与对照的比较中获得300名受试者。均等分配则每组为120名受试者，每次比较为240名受试者。这25%的增幅指的是原始的两两比较受试者例数；统计把握度与有效样本量则需要采用不同的计算方式。在该示例的等方差假设下，均值差的方差降低了10%。[1]

更深层的运营启示在于，共享对照是一项分析适用资格决策，而不仅仅是数据库中的一个通用标签。该草案总体上建议仅纳入同期符合所评估药物适用资格且本有可能被随机分配至该药物的对照受试者。对于每位潜在的对照受试者，都必须明确其针对各特定药物比较的适用资格。该文件是注明不用于实施的指南草案，而非具有约束力的新强制要求。[1]

对申办方和CRO而言，经得起推敲的设计始于比较本身：谁可以被随机化、在何种分配与知情同意条件下、在哪个时间段内，以及哪些对照归属于计划的分析之中。随机化与试验数据系统应当如实保留这些决策的原貌，而不是事后根据平台试验当前的试验臂列表去重新倒推重构。

平方根法则究竟优化了什么

FDA指南草案的附录A考虑了一种特意简化的情形：N名受试者、k种药物、一个共同对照，药物组之间均等分配，结局方差相等，且假设各药物的疗效相同。若p为分配至对照组的比例，则每种药物分配到N(1 − p)/k名受试者。试验药与对照均值差的方差正比于：

k / [N(1 − p)] + 1 / (Np).

使该表达式最小化可解得 p = 1 / (1 + √k) ，相当于对照组相对于每种试验药的比例为 √k:1 。这是在特定假设及总样本量固定条件下的分配结果。其在多臂试验中的应用取决于这些假设以及所选定的设计。该草案自身亦指出，对于有药物陆续加入和退出的平台试验，其最优分配需要考虑更为复杂的问题，包括评估期如何重叠。[1]

之所以向共享对照分配多于各单个药物组的受试者，是因为对照需要参与多项比较。但所谓的“给对照分配更多”，需要明确对照基准。在四种药物的设计中，对照组三分之一的分配概率大于五组均等分配下的五分之一概率，但又小于传统两臂1:1试验中的二分之一概率。应将指南草案中的两臂对照基准，与全部五个组之间的均等分配明确区分开来。[1]

这种区分在面向受试者的解释说明以及设计方案讨论中至关重要。在平方根示例下，接受任一试验药物的概率为三分之二。在四种药物与对照均等分配的情况下，该概率为五分之四。因此，如果预期的比较对象是同一五组设计内的均等分配，那么声称平方根方案“增加了接受活性治疗的几率”就是错误的。

重新核算600名受试者示例

当k = 4时，√k = 2，因此分配比例为2:1:1:1:1。各组例数总计为600：200名对照受试者，以及四个各含100人的试验药组。在均等分配下，全部五个组各包含120人。以下计算复现了草案中的例数，并将统计学后果清晰呈现。[1]

受试者人数遵循FDA的假设示例。方差和概率计算属于我们在该示例假设下的算术推算，并非临床试验的实证结果。 [1]

方差之比为0.015 / 0.016667 = 0.90。标准误之比为√0.90，约为0.9487，降幅约为5.13%。若将该比较的信息量表示为方差的倒数，则信息量增加了约11.11%，因为1/0.90 − 1 = 0.1111。这些数值中没有哪一个与原始两两比较人数25%的增幅相等。

把握度则是另一个不同的指标。其具体数值取决于假设的效应量、结局变异度、检验阈值以及分析设计。该示例解释了在这些假设下潜在的把握度提升，但并未给出普适的把握度百分比增幅。方案中关于把握度的声明应来源于其实际的计算或模拟，且应纳入相关的多重性策略与设计特征，而不是简单地用300除以240。

这也解释了为何将这300人称为“有效样本量”是不妥当的。100名试验药受试者与200名对照受试者之间的比例不平衡，会对该比较的方差产生影响。应利用信息量计算来考虑这种不平衡。将受试者例数行与方差行分开列出，可使论证过程清晰可查，而不会夸大效率收益。

共享对照必须具备参与比较的适用资格

草案通常建议主要比较仅使用同期具备适用资格的对照受试者：即符合该特定药物入选标准、本有可能被随机分配至该药物，但同期被随机分配至对照组的受试者。它将非同期对照与同期但不具备随机分配至该药资格的受试者明确区分开来。[1]

因此，仅有日历时间上的重叠是不够的。某种药物可能在某中心具备供药条件之前就已加入平台。受试者可能符合主方案的一般标准，但不符合该药物的肾功能标准。受试者可能仅知情同意接受部分药物。每种情况都需要提供针对具体受试者和中心的适用资格证据，而不能仅凭与平台中某处开放入组的药物在日历时间上存在重叠。

设计方案需要为相关随机化建立一个可追溯重构的合规治疗方案集。该集合可取决于方案版本、子研究标准、中心药物供应情况以及知情同意等针对具体设计的条件。我们的运营建议是在分配时完整保留适用输入项与经批准的推导逻辑，并配备可追溯的修正流程。记录结构属于实施层面的提议；而FDA的建议则关乎深层的比较本身。

一个假设示例可以让这种区分更加具体。药物B在某一日期在全球启动，而中心7则在稍晚时候才启动。在这些日期之间入组的中心7对照受试者，在日历时间上与全球项目重叠，但在该中心仍不具备分配至B的资格。因此，草案首选的“同期具备资格”方法会将该记录排除在药物B的主要共享对照比较之外。计划的分析可能会提出有充分依据的替代方案，但必须承认这种差异，而不是将其掩盖在合并对照标记之下。

效率优势在此限制下依然成立：指南草案指出，即使比较仅使用同期具备资格的对照受试者，与单项独立试验相比，共享对照仍能带来可观的效率提升。关键在于追问哪些对照能够保持预期的随机化比较。[1]

非同期对照不仅需要论证精度，更需要论证偏倚

指南草案也为具有科学依据的替代对照数据预留了空间。它讨论了具有科学依据的替代方案可能适用的罕见情形，包括具有不同偏倚-方差权衡的场景，例如探索性试验或受可行性限制的罕见病。对于旨在为有效性实质性证据提供支持的平台试验，它建议尽早与FDA沟通，并在试验开始前就此达成一致意见。[1]

更大的对照数据集可以提高估计精度，但同时也可能引入偏倚。相关的风险包括受试者特征、临床试验执行方式以及标准治疗随时间的演变。要恢复可交换的随机化比较，仅对已观测变量进行模型校正是远远不够的，特别是在某些变化尚未被测量或模型假设不成立的情况下。

指南草案要求提供合理性依据，涵盖仅采用同期数据的可行性、潜在的时间趋势变化、非同期信息的数量与时间节点，以及统计学方法与假设。草案还讨论了在不同情境下评估运行特征以及开展敏感性分析，包括仅使用同期对照或给予其更高权重的分析。[1]

对实施团队而言，这意味着数据集应当支持预先指定的备选方案，而不是将时间安排和入组资格历史记录压缩为单个最终队列标签。如果分析计划需要进行仅纳入同期对照的敏感性分析，则这些记录必须是可识别的。如果加权取决于时期或预后信息，则所需的输入数据必须存在且可解释。技术使历史借用的依据及其影响可供审查；科学决策则属于负责团队。

在观察到不利的同期对照结果后选择非同期对照，与前瞻性指定的借用策略是截然不同的问题。草案明确告诫不要在看到结果后再做决定。[1] 具有版本控制的分析计划和完整保留的入组资格历史记录，能够与统计和监管判断一道为该评估提供支持。

试验臂变更属于方案事件，而非自动重新计算的触发因素

草案认识到，平台试验可以采用随着药物进入或退出而变化的随机化比例，也可以保持对照组概率恒定。草案指出，各组间比较应考量具有不同药物与对照分配比例的时期。[1] 应当通过预先指定的设计决策来实施这些备选方案；仅凭操作状态的改变，并不能赋予 RTSM 重新计算 √k 的权限。

某个试验臂可能因不同原因而不可用：计划性关闭、临时供应中断、中心尚未激活、特定受试者不符合入组资格或安全性限制。应明确针对每种情况预期的随机化后果。获批的规范需要明确哪种状态会影响分组分配、其影响哪些受试者和中心，以及当状态改变时应当如何处理。

有效的检验标准在于历史可重现性。依据某位受试者分组分配时可获得的信息，团队能否解释当时哪些试验臂是可选的，以及应用了哪条分配规则？应将历史决策背景与当下的开放试验臂列表分开保存。我们的建议是保存生效时期和配置版本，并对非盲信息实施严格的访问控制以及清晰的数据更正处理。

本表为从设计到系统的编辑性交接矩阵，而非 FDA 强制要求的数据模式。

知情同意可改变共用对照的可比性

草案建议，知情同意应涵盖受试者可能被随机分配到的所有治疗，且在共用对照设置下，知情同意应在随机化之前完成，同时避免在分组分配后针对特定药物亚研究进行知情同意。草案解释称，随机化后针对特定药物签署知情同意可能会在各亚研究之间筛选出不同的受试人群，从而破坏汇总对照的可比性。草案还探讨了如果提议采用该方法，则需要提供充分合理的依据并采取偏倚缓解措施。[1]

这不仅是一项文件签署时序的检查。如果愿意接受某一亚研究的受试者与愿意接受另一亚研究的受试者存在系统性差异，那么汇总他们的对照可能会改变比较结果。因此，知情同意流程和符合条件的治疗集属于统计设计讨论的范畴，而不仅仅是中心启动阶段的行政事务。

当知情同意仅涵盖部分药物子集时，草案将潜在的分组分配限制在已签署知情同意的子集之内。[1] 系统测试应当纳入该受限集合，并验证获批的分配行为。应当记录特定药物的知情同意覆盖范围，而不能仅设置通用的“知情同意已完成”标记。

软件的作用是实施获批流程并留存相关凭证。应明确核验适用的知情同意版本及亚研究，且与筛选到访或先前的知情同意分开验证。草案给出了一种推荐的知情同意设计；任何拟议的备选方案都必须满足适用的知情同意要求。[1]

区分两个 30 天的概念

2026 年六月草案建议，对实质性影响主方案安全性、质量或范围的修订案，应在启动变更前至少 30 天提交。草案还分别建议，在提交此类修订案前至少 48 小时通知监管项目经理。这些均为草案中的建议，其中包括承认显见紧急危险例外的脚注。[1]

相关的 IND 基础规则必须单独阐述。根据 21 CFR 312.40(b)，IND 在 FDA 收到后的 30 天生效，除非适用临床暂停，或者在 FDA 通知可以开始研究时提前生效。该初始 IND 规定并非意味着每项方案修订案都会重新启动法定 30 天等待期的一刀切规则。[2]

对于所涵盖的方案变更，21 CFR 312.30(b) 规定在向 FDA 提交以及获得负责的 IRB 批准后即可实施，两者先后顺序不限。其适用范围区分了显著影响安全性的 1 期变更，与显著影响安全性、范围或科学质量的 2 期或 3 期变更。该规定允许立即实施旨在消除显见紧急危险的变更，并按规定随后通知 FDA 和 IRB。[3]

因此，发布计划应明确哪项法规条款、草案建议以及研究特有的承诺对各个里程碑起控制作用。视适用情况将各个里程碑准确标记为提交、建议的审查间隔期或实际批准。IRB 批准、知情同意、中心激活以及其他适用条件，均需独立于软件部署日期进行单独核验。

选择运营平台前应核验的事项

要求使用拟议的设计进行演示：一名药物入组资格集受限的受试者、一个试验臂可用性与全球平台不同的中心、一次分配变更，以及一条在两种药物比较之间纳入情况不同的对照记录。审查系统记录了什么，以及下游分析接收了什么。声称某个产品“支持平台试验”过于宽泛，不足以证实这些细节。

EClinCloud 的 RTSM, EDC 以及 研究服务 为实施层面的讨论提供了相关切入点。根据实际方案确定并验证所需的功能和接口，包括任何拟议的平方根分配实施方案；合规性仍需单独评估。

当设计和运营能够维持预期的比较时，共用对照便能发挥作用。在 FDA 包含 600 名受试者的简单示例中，在既定假设下，两两比较的人数增加 25% 对应着 10% 的方差缩减——这并非普遍意义上的检验效能提升。在不断变化的平台试验中，更为棘手的问题在于哪些受试者能够合规合理地为该比较做出贡献。在将更大的汇总数据集视为更有力的证据之前，必须先准确解决这一问题。

资料来源

1. FDA. 用于药物和生物制品开发的主方案. 2026 年六月修订草案，非供实施。第 III.A–C 节，印刷页码第 6–11 页；第 V.C 节，印刷页码第 22–23 页；附录 A，印刷页码第 26–27 页。分配假设、同期入组资格、备选对照、知情同意及修订建议。本文中的算术推导为根据附录中假设性示例进行的独立推导。

2. 《联邦法规电子版》。21 CFR 312.40—在临床研究中使用试验用新药的一般要求. 第 (b) 款，初始 IND 生效；访问于 2026 年十月 11 日。

3. 《联邦法规电子版》。21 CFR 312.30—方案修订. 第 (b) 款，涵盖的变更、向 FDA 提交/IRB 批准以及显见紧急危险例外；访问于 2026 年十月 11 日。