方案修订后的电子知情同意：决策、能力与系统控制

核心要点

方案修订时的第一项决策是确定谁需要新信息、何时需要，以及是否必须再次记录知情同意。研究者与 IRB/IEC 评估对受试者的影响；仅凭新方案版本本身不足以作为软件拦截的充分触发条件。FDA 指南与 ICH E6(R3) 将及时传达相关新信息与重新获取知情同意的决策区分开来 [1] [2]。

临床系统应当在中心、受试者和活动层面体现该决策。尚未完成的签名可能要求暂停某项特定的研究程序，而安全性报告与准确的记录工作则继续进行。临床医疗、紧急安全措施以及任何合法例外情况均需要医学和监管层面的判断；试验用产品的给药则需要其适用的授权依据 [3] [4]。

实际的设计任务在于，在电子和纸质工作流程中完整留存获批文件、当事人的决定、实际事件发生时间、获准的随访以及负责的研究者。下文给出的示例是建议的实施方案，各司法管辖区特定的法律要求另行说明 [5] [6]。

哪些方案与安全性变更需要暂停临床试验活动？

从受试者的决定和受影响的活动着手

知情同意是一个持续的沟通过程。在方案修订时，试验中心需要了解哪些新信息与各受试者相关，以及哪些活动将发生改变。剂量变更、可选的标本采集以及更正后的联系电话具有不同的影响。研究者和伦理审查流程应当判定这些影响如何作用于沟通、文档记录以及继续参与试验 [1] [2]。

系统随后可以为该决策提供支持。系统可以显示某个可选子研究正处于待同意状态，而常规随访仍获授权；或者显示某项受影响的研究程序需要暂停。准确的医疗记录还必须保留已经发生的事实。阻止录入既往事件只会掩盖而非解决方案偏离。申办方与中心的操作规程应当为系统中断期间的医学评估、安全措施及数据对账提供途径 [6]。

本文探讨面向临床运营、数据管理和质量团队的治理与设计决策。文中所提出的类别、数据字段和测试用例均为编者的实施建议。具体系统部署需要进行其自身的方案、法律、伦理与验证审查，包括针对偏好纸质版或需要无障碍支持的受试者做出安排 [5] [6] [7]。

方案修订与受试者影响的决策框架

建议的方案修订影响记录

以下类别是用于形成书面决策的参考提示。它们既非法定类别，亦非固定的重新获取知情同意期限。一次方案修订可能影响不止一个类别。研究者、申办方和 IRB/IEC 应当在各自的职责范围内，确定适用的行动措施、受试者范围、沟通方式与时间安排 [1] [2]。

Getz 及其同事分析了来自 15 家公司的 836 份 Phase I 至 IIIB/IV 方案，并报告全球重大方案修订的平均次数分别为 2.2 次（Phase II）和 2.3 次（Phase III）。该摘要未说明这些平均值是涵盖了所有方案，还是仅包括发生过修订的方案。由于这些测度指标描述的是方案修订，因此仍需通过受试者影响评估流程来确定哪些变更会影响知情同意 [8]。

对于每项决策，建议设立的实用记录应涵盖该项变更、相关新信息、受影响的试验中心与受试者、获授权的文件版本、时间安排、所需签署人员、负责的审查人以及未决问题。试验获批的流程决定了哪些内容属于该记录。系统团队应当能够基于该决策解释为何某项操作被允许、待定或暂停，而不是仅仅依据最新的全局版本号来推导结果。

确定谁需要新信息或重新获取知情同意

申办方与 IRB/IEC 的一项关键职责是明确在方案修订获批时，哪些受试者队列必须接收更新信息 [1] [2]。评估时应考量受试者当前正在进行的活动以及该信息的相关性 [1] [2]：

1. 接受干预的受试者： 评估新信息是否会影响继续参与试验的意愿、相关干预措施或其他研究活动。FDA FAQ 16 指出，IRB 应当确定是否提供以及如何提供该信息，包括任何修订后的知情同意文件。E6(R3) 2.8.2 建议在信息可能影响继续参与的意愿时及时予以提供。变更后的研究程序在实施前需要获得适用的批准与知情同意，但合法的紧急危害例外情况除外 [1] [2]。
2. 随访阶段的受试者： 确定该信息是否仍与健康或继续随访相关。即使在停止治疗后，后期出现的风险也可能需要进行评估。经 IRB/IEC 批准的计划应当界定沟通方式以及任何必要的重新知情同意；原始资料并未规定每次更新都必须进行一次全新的完整知情同意访视 [1] [2]。
3. 既往受试者： FDA FAQ 16 通常认为在试验参与结束后无需重新获取知情同意。若新信息涉及可能在后期显现的风险，进行相应咨询可能是适宜的。负责的临床与伦理职能部门应当针对该情况评估信息内容及沟通方式 [1]。

区分机构批准、中心启动与受试者实施日期

对于实施计划，应区分三个运营里程碑：

• 机构批准日期（T_Approval）： 中央或本地 IRB/IEC 正式批准修订后的方案及相关 ICF 版本在试验中心使用的日期 [1] [9] [10] [4]。文件的批准只是其中一项输入；受试者层面的实施则遵循适用的沟通与知情同意计划 [1] [10]。
• 中心启动与运营就绪： 一项用于完成适用的培训、物资配备和文件准备工作的编者设定运营里程碑。计划中应当界定就绪对该中心和该项活动具体意味着什么，并将其与伦理批准及受试者的决定区分开来。
• 受试者特定实施（T_Participant）： 记录实际批准的行动：传达更新信息、确认继续参与意愿以及任何所需的签名。分别留存实际时间、获准的远程或现场方式，以及负责的合规资质人员。明确授权各项受影响活动的事件。已签署的附录、远程知情同意沟通与经批准的仅供告知更新各自具有不同的完成记录 [1] [2]。

实施计划应当指明由哪一事件对各项活动进行授权。所必需的安全措施与知情同意决策需要具备其实际的临床和法律依据。建议的系统控制应当遵循经批准的试验中心及受试者特定计划。

重新获取知情同意的形式：正式修订 ICF、信息附录或口头告知

无论是 FDA 法规还是 ICH GCP，均未强制要求每次重新获取知情同意都必须签署一份完整且长达数页的修订版知情同意书 [1] [3] [2]。根据 FDA 2023 年八月指南（第 III.C.5 节与 FAQ 16）以及 ICH E6(R3) 第 2.8.2 节，IRB/IEC 可以确定用于传达新信息的最适宜机制 [1] [2]：

• 完整修订版 ICF： 作为文档设计层面的一种选择，当修改贯穿整个资料时（例如多项流程发生改变或试验组重组），采用完整修订版表格是自然的选择。IRB/IEC 决定所批准的沟通与记录方式。
• 知情同意补充附页或信息告知单： 这是经 IRB/IEC 批准用于针对性信息的一种可行方法，其内容与签字要求针对该项变更予以确定 [1] [2]。在经批准的计划采用已签署补充附页的情况下，应保留其与基础知情同意记录的关联 [1] [2]。
• 记录在案的口头告知及随后的书面确认： 当出现紧急安全性信息时，等待起草、IRB 审查以及正式书面 ICF 的签署可能会使受试者面临迫在眉睫的伤害。研究者可以通过电话立即联系在研受试者以沟通风险并提供医疗建议，同时将交谈内容记录在病历中 [1] [2] [4]。任何要求的书面再次知情同意均应遵循针对受影响活动所批准的时机与方式；仅在经批准的计划允许的情况下，等待下一次访视才是恰当的 [1] [2]。

弱势群体、赞同过渡与新出现的临床状况

儿科赞同架构与分年龄段理解能力

儿科临床试验需要获得适用的父母或监护人许可；在儿童具备能力且适用要求有所规定时，还需获得儿童本人的肯定性赞同，但经批准的例外情形除外 [1] [3] [2] [4]。在 2026 年 8 月的 ClinicalTrials.gov 综合分析（AACT）数据库快照中，解析覆盖 596,685 项已注册研究的 595,704 条入选资格记录显示，年龄标识允许 18 岁以下儿科人群入选的方案在临床研究中占据了相当大的比例 [11]。

年龄入选资格图表显示了 36,350 项仅限儿科的研究（6.10%）以及 79,290 项允许儿科和成年受试者入组的研究（13.31%）：合计 115,640 项，占具有入选资格记录的 595,704 项研究的 19.41%。这些元数据有助于确定需要结合当地实际制定赞同与许可规划的试验设计人群 [11]。

根据美国 21 CFR Part 50 Subpart D（§§ 50.50–50.56）以及 EU CTR Article 32，儿科研究的法律与操作架构需要审慎构建 [3] [4]：

• 父母许可： 在需要获得许可的情况下，对于根据 50.51 或 50.52 获得批准的研究，IRB 可认定一方父母的许可即已足够。对于根据 50.53 或 50.54 开展的研究，双方父母均必须给予许可，除非其中一方已去世、身份不明、无行为能力或无法合理联系到，或者仅有一方父母对该儿童的抚养和监护负有法律责任（21 CFR 50.55(e)）[3]。
• 按年龄分段的赞同表： 儿童理解研究的发育能力各不相同。拟定的设计可以使用针对发育阶段量身定制的赞同文件，例如针对较年幼儿童（通常为 7–11 岁）配有插图的简化赞同单，以及针对青少年（12–17 岁）更为详细的纯文本赞同表 [1] [3] [2]。然而，这些年龄段是行政管理设计上的经验法则，而非僵化的法定阈值。根据 21 CFR § 50.55(b)，IRB 根据拟入组儿童的年龄、成熟度及心理状态，判定儿童是否具备提供赞同的能力 [3]。如果 IRB 判定部分或全部儿童的能力非常有限以至于无法合理征询其意见，或者研究提供了对儿童健康至关重要且仅在研究背景下才能获得的直接获益前景，则可豁免赞同 [1] [3]。
• 异议与拒绝： 根据 EU CTR Article 32(1)(c)，能够形成自身意见并评估信息的未成年人明确表示拒绝参与或在任何时候退出的意愿，研究者必须予以尊重 [4]。拟定的工作流程应提供记录儿童异议的方式，以便研究者能够遵守适用的拒绝与退出要求 [2] [4]。

CTIS 公开提取数据包含 1,570 条具有儿科入选资格的记录：在 12,115 条按年龄分类的记录中（总计 12,123 条，包括八条未分类记录），有 734 条仅限儿科，836 条为儿科与成人。这大约占已分类公开记录的八分之一。对于规划欧盟中心流程的申办方而言，未成年人的存在使得 CTR Article 32 关于赞同、许可及法定年龄过渡的条款与具体方案的评估息息相关。这些试验级别的元数据确定的是计划人群；它们既未确立实际入组人数，也未构成获批试验的普查统计 [12] [4]。

规划向受试者本人知情同意的过渡

相关的过渡是指受试者在适用框架下达到具有同意的法定行为能力。对于受 FDA 监管的研究，儿童的法律定义取决于开展研究所在司法管辖区的法律。因此，单凭日历年龄需要结合当地法规进行解释，包括任何适用的例外情形。IRB/IEC 及研究中心应确立受试者继续参与研究所需的操作 [1] [3] [4]。

提前提醒可以让研究中心有时间确认适用的行为能力规则、准备通俗易懂的材料、确定获准的知情同意方式并安排沟通讨论。如果受试者在访视间隔期达到相关阈值，研究者应当按照经批准的流程解决在此期间开展的任何研究的知情同意问题 [1] [2] [4]。

在试验数据库仅包含部分出生日期的情况下，经研究中心授权的流程可以在保护隐私的同时，从适宜的原始信息中确认相关日期。将推断的某月第一天作为主张行为能力发生法律变更的依据是不恰当的。记录不确定性、被授权人员的判定以及由此采取的行动。对重新恢复决策能力的情况也应作类似处理：受试者当前的决策能力和决定应当决定下一次知情同意评估 [2]。

系统设计还应当将过渡期沟通与自动中断治疗区分开来。必要的医疗护理仍取决于医疗判断；而继续参与研究仍须具备其合法依据。系统应当将未解决的个案转交给具名的临床决策人员并保存处理结果，而不是静默地继续进行研究或阻断对安全性文件的访问。

波动性决策能力与法定授权代表

单凭诊断或照护环境并不能确立无行为能力；具备能力的成年人应由其本人签署知情同意。在涉及患有进行性神经系统疾病（例如阿尔茨海默病、严重中风、精神疾患）的成年受试者的临床调查研究中，或在涉及 ICU 镇静和机械通气的重症监护试验中，受试者在基线时可能缺乏决策能力 [1] [3] [2] [4]。当个人无法提供具有法律效力的知情同意时，在遵守任何特定法定例外的原则下，应根据 21 CFR § 50.20、ICH E6(R3) 知情同意规定以及 EU CTR Article 31，从法定授权代表（LAR）处获取知情同意 [1] [3] [2] [4]。

参与试验期间能力可能会发生变化。当通过代表入组的人员重新获得决策能力时，E6(R3) 2.8.13 要求对该人员进行告知，并在其具备能力时签署知情同意书或赞同表；FDA FAQ 8 建议在研究期间重新评估能力。China GCP Article 27(9) 明确要求在能力恢复后重新获取知情同意。试验方案和经 IRB/IEC 批准的计划应当明确触发条件与记录要求。作为一项操作性建议，应记录当前的能力评估结果，以及是由代表还是由受试者本人做出决定 [1] [2] [13]。

妊娠与不同人员的许可

妊娠可能会改变获益-风险评估、方案入选资格、随访以及受试者决策所需的信息。研究者应当执行实际的方案和临床安全性评估，并按要求让申办方和伦理流程参与其中。治疗决策仍取决于具体产品和具体背景，包括潜在有害暴露是否应当继续 [1] [4]。

FDA 于 2025 年 7 月发布的 E21 文件仍属于指南草案。ICH 日期为 2026 年 2 月 23 日的 E21 工作计划排定了继续开展第 3 阶段工作、2026 年 11 月进行逐行审查，并预计在 2027 年末完成第 4 阶段签署；EMA 的区域性 E21 页面同样将其发布状态标为“草案：征求意见已截止”。这些记录支持在此证据截止点将所引用的文本视为草案，而不是仅凭会议日期推断其已被采纳。区域实施情况与 ICH 制定状态是各自独立的核查事项。E21 拟议的纳入考量可为讨论提供参考，而实际的试验方案、临床安全性评估和知情同意方案则决定了试验的具体行动 [14] [15] [16]。

妊娠受试者与受试者的妊娠伴侣是不同的人，与试验的关系也不同。受试者本人的知情同意不能授权收集他人的隐私医疗记录。在获取伴侣或婴儿的信息之前，应确定相关的伦理审查、隐私依据、许可事项以及提供这些信息的适格人员。采用独立的告知/许可流程可能是适宜的；其具体形式及任何法定例外情形均需要针对该司法管辖区进行评估。婴儿的记录同样需要其自身适用的许可和隐私审查 [1] [2] [17]。

在操作层面上，应将这些人员与许可明确区分开来。拟定的记录应将随访目的、所调取的信息、相关当事人、获授权的联系方式、审查决定以及许可范围关联起来。该记录应允许当事人拒绝可选联系，同时不误判试验受试者的治疗状态。研究团队应说明在适用要求范围内将如何处理具有重要临床意义的安全性信息，包括任何报告职责。

各司法管辖区的知情同意与电子签名路径

在多区域临床试验中部署电子知情同意，需要应对美国、欧盟、英国和中国各自不同的法定监管框架 [5] [18] [4] [6] [19] [20] [21]。

美国：知情同意要求与电子记录控制

第 50 部分和第 56 部分规范了受试者保护和 IRB 职责；第 11 部分适用于其管辖范围内的电子记录和电子签名。FDA 的 2016 年联合电子知情同意问答以及 2024 年 10 月发布的电子系统指南阐述了相关的实施考量。后者应作为指南来解读，且应当将作为依据的基础规章与示例性方法区分开来 [5] [3] [10] [18] [22]。

第 11 部分的签名表现形式指明了签名人、签署日期与时间以及签名的含义。签名与记录的关联性以及适用的身份/签名控制也同样至关重要。技术手段应保存所签署的内容及签署人，同时使试验中心能够记录知情同意讨论过程。仅选择某种商业签名等级不足以证明该流程满足了受试者的信息获取需求 [5] [18]。

远程电子知情同意需要建立与受试者、试验及身份风险相匹配的流程。FDA 探讨了核实身份和允许提问的方法；这两者属于不同的功能。身份核查、互动式讨论、签名以及提供副本，各自都需要独立的设计。受试者应有便捷易行的方式接收知情材料和副本，包括适当的纸质替代方案。试验中心需要针对技术故障制定预案，且不得通过重构签名或错标记录日期来应对 [5] [1]。

欧盟：区分面谈、签名与国家立场

EU CTR 第 28–35 条规定了入组参与和知情同意的条件，包括针对未成年人、无行为能力受试者以及紧急情况的条款。EMA 的计算机化系统指南在 附录 5，A5.3 中阐述了电子知情同意。其考量要点包括文件访问、保密性、适当的控制措施以及研究者对记录所承担的职责。附录 4 则单独涉及安全性 [4] [6]。

ACT EU 关于去中心化要素的建议及国家附录说明了为何单一的“欧盟认可”签名标签是不充分的。例如，该附录探讨了奥地利的高级签名与合格签名，以及法国的三个签名等级。解读这些示例时，应结合各国的具体国情以及现行的伦理/主管当局要求。它们不宜作为某特定供应商工作流程自动被认可的国家永久清单 [19]。

因此，拟定的部署评估将四项决定区分开来：讨论如何开展、身份如何核实、知情同意如何记录与签署，以及试验中心在该安排下获得了哪些批准授权。记录国家、试验类型、源版本、适用条件以及批准机构。当这些条件发生变化时，应重新核查该安排。这样可以使统一的平台支持本地流程，而不会将软件配置误当成法律决定。

英国：解读 2018 年声明对签名的实际区分

HRA/MHRA 2018 年联合声明采取了一种风险相称的方法。它阐述了适用于 A 类 CTIMP 的简单电子签名，以及适用于 B/C 类的、用手指/触控笔描画的简单签名或允许进行审计比对的生物特征签名。它指出，对于这些 B/C 类试验，通常不应使用键入或扫描的签名。对于身份难以核实的远程情况，采用高级签名或合格签名可能更为适宜。因此，其针对 B/C 类试验的建议包含了其所描述的特定简单签名 [20]。

该声明同样强调了双向沟通、提问机会，以及为无法或不愿使用电子方式的人群提供替代方案。针对这些设计考量，它仍是一份有特定日期的指南来源 [20]。

修订后的英国《临床试验规章》于 2026 年 4 月 28 日全面生效。对于实质性修改，所适用的审批流程取决于修改申请的提交日期：4 月 28 日之前提交的申请遵循旧流程；在该日期或之后提交的申请则遵循修订后的流程，包括按旧规则开展的试验 [23]。HRA 于 4 月 28 日发布的治理指南明确指出，《临床试验规章》明确允许使用电子签名，且电子知情同意文件可以满足书面形式要求 [24]。

现在，一条单独的有条件路径允许在常规诊疗中采用简化知情同意安排，前提是每种 IMP 均在英国获得上市许可且在其许可范围内使用，并且不存在仅为试验目的而开展的额外用药、干预措施或诊断程序。试验方案必须具体说明为何采用简化安排、告知信息及提供方式，以及知情同意如何留证；且必须获得 REC 批准。知情同意仍必须是充分知情的、自愿给予的、明确表达的且预先进行的。在选择更简短或采用不同留证方式的流程之前，必须先进行这项适用性评估 [25]。

中国：采用修订后的 2026 年 GCP 知情同意条款

2026 年第 50 号公告于 5 月 21 日签署，并于 2026 年 6 月 8 日发布。修订后的 GCP 于 2026 年 9 月 1 日起施行，同时废止 2020 年第 57 号公告。全面替代后的文本共设六章 54 条；当前的条文对照应以其实际条款编号为基准 [21] [13]。

第 27 条第（1）项规定，在入组参与试验前应当使用经伦理审查批准的最新资料获取并记录知情同意。第 27 条第（2）项要求，应当及时向受试者通报可能影响其继续参加试验意愿的新信息并予以记录，必要时重新签署知情同意书。这种附带条件的表述支持基于对受试者的影响作出决策，而非在每次方案修订时均自动重新签署知情同意。第 27 条第（5）项规定了给予受试者充分的时间和机会以理解试验信息并提出疑问 [13]。

第 27 条第（6）项要求受试者或法定代理人以及执行知情同意的研究人员签署姓名和日期，若受试者未签字则应注明关系，并在病历中记录具体的知情同意时间和人员。第 27 条第（7）项针对缺乏阅读能力的人员规定了公正见证人要求。第 27 条第（8）项针对向受试者提供签署姓名和日期的知情同意书原件及其他资料作出了规定，并在整个试验参与期间提供后续的更新版本。拟定的电子化流程需要阐明其如何满足适用的文件、签名和提供要求；仅凭第 27 条本身并不能作为对某项技术的一揽子认可 [13]。

第 27 条第（9）项针对行为能力、未成年人本人的同意与拒绝、所规定的严重/危及生命的治疗性试验例外情形，以及在具备或恢复相关行为能力条件时获取其本人知情同意作出了规定。第 27 条第（10）项规定了紧急入组的条件，包括在受试者与其法定代理人均无法到场的情况下，相关入组措施须事先获得伦理委员会的书面批准。这些属于具体的保护措施与例外情形，而非通用的软件紧急情况豁免。第 51 条和第 53 条则分别针对数据治理与系统控制作出了规定 [13]。

第 53 条第（5）项要求实施具备稽查轨迹的用户与权限管理，并明确任何电子签名均必须符合中国关于电子签名的要求。第 49 条第（2）项要求申办方确认每位受试者均已书面同意直接查阅其原始记录。这些条款涉及签名安排与知情同意内容，因此两者均应纳入中国试验中心的部署评估中 [13]。

简式书面知情同意与无障碍便利措施

美国 21 CFR § 50.27(b)(2) 允许采用包含明确口头陈述、见证人、签名及副本要求的简短格式书面知情同意流程。其恰当使用需要经过 IRB 审查和易于理解的陈述 [1] [3]。拟定的文件审查应针对该简短格式文件包核对每位必需的签署人。

根据 21 CFR § 50.27(b)(2) 及 FDA 2023 年八月指南（第 III.E.4.b 节）：

• 简短格式文件： 一份声明知情同意各项要素已进行口头陈述的简短书面文件。该文件必须采用受试者能够理解的语言 [1] [3]。 受试者（或 LAR） 必须在知情同意时签署简短格式文件并注明日期。 见证人 也必须签署该文件 [1] [3]。

• 书面摘要： 一份向受试者陈述内容的书面摘要，通常为 IRB 批准的英文完整格式 ICF [1] [3]。书面摘要必须由 获得知情同意人员 （研究者或研究人员）签名，并由 见证人 签名 [1] [3]。两份文件之间的签名分配有所不同 [1] [3]。 FDA 建议采用公正的第三方见证人；该建议有别于法规中的见证人要求。适用的 ICH 公正见证人期望也应在已获批的程序中予以落实 [1] [2] [3]。

• 提供所需副本： 受试者必须收到简短格式文件和摘要两者的副本。FDA 建议提供已签署的知情同意书副本；同时亦应适用相关 ICH 期望及已获批的试验要求 [1] [3]。

此外，无障碍便利措施——例如针对视力障碍、文化程度低或运动残疾受试者的管理——必须基于个体受试者的需求，并针对个体量身制定评估 [1] [3]。盲人或文盲受试者可在公正见证人在场的情况下通过口头陈述参与试验，见证人签署知情同意书以确认信息已得到准确解释且知情同意系自愿做出 [1] [3] [2]。

构建知情同意撤回结构：保护受试者自主权与研究有效性

拆解二元撤回复选框

根据我们的评估，单一的二元“撤回知情同意”字段可能会掩盖关于干预、联系、问卷和记录查阅的各项不同决定。拟定的工作流程应分别保留这些选择。

AACT 2026 年八月未完成数据表包含分布在 47,490 项报告研究中的 597,293 条记录。有序原因分类器将 102,953 行分配至受试者请求/知情同意类别，并将 73,599 行分配至失访类别。这些是分类后的数据库行，不同于每行中所报告的受试者人数 [11]。

该图表一致采用数据行作为单位，并包含了 170,047 行行政/其他数据。不同的报告试验组和试验阶段可能描述的是同一批人，而受试者请求标签可能指的是停止治疗、退出某个阶段或退出更广泛的研究参与。源数据层面恰当的问题在于该受试者拒绝了什么以及仍允许开展什么，而不是假定数量最多的标签衡量的是在法律层面完全退出研究 [1] [17] [11]。

记录受试者的实际选择及获准的随访

以下为建议的文件记录模型。FDA 指南区分了停止干预与停止参与或随访，而 ICH E6(R3) 则阐述了参与的终止。研究中心应在不施加压力的情况下明确受试者的意愿，并记录获准开展的事项，包括联系、记录查阅以及任何可选的数据收集。数据库状态记录该决定；法律许可则源于适用的受试者选择和法律依据 [1] [2]。

应避免对所有未来文档记录实施永久性终末锁定。研究中心可能需要记录此前发生的事件、更正记录、记录关于撤回的讨论或履行安全性报告职责。访问控制应在遵循针对新研究活动限制的同时保留这些功能。该受试者日后对决定的任何变更都需要进行妥善记录的独立评估，而非直接覆盖历史状态 [1] [6]。

将研究许可与数据处理依据区分开来

EDPB 意见书 3/2019 将 CTR 框架下参与研究的知情同意与 GDPR 框架下处理个人数据的法律依据区分开来。安全性/可靠性职责与研究活动可能涉及不同的依据。控制者必须明确其实际目的和适用依据，并评估撤回对依赖知情同意的数据处理所产生的影响。仅凭一个知情同意复选框是不完整的数据保护分析 [17]。

FDA 指南解释了受试者撤回后对已收集研究数据的留存。在欧盟，GDPR 删除权存在适用条件和例外情况，包括适用的法律义务以及研究方面的考量；该意见书不应被简化为所有试验数据均始终免于删除的绝对断言。负责隐私和法规事务的团队应评估相关的数据处理、留存义务、目的和权利请求，同时临床团队应尊重受试者关于是否继续参与研究的决定 [1] [4] [17]。

业务操作记录应清晰展现这一区别。例如，受试者可以拒绝填写未来的问卷，而先前已存在的试验记录仍须遵循适用的留存义务。是否允许开展任何新的记录查阅、联系或安全性数据收集，都需要各自的依据。应在通俗易懂的受试者资料中解释这些界限，并将未决问题转交研究者及负责隐私职能的部门。

ICH E9(R1) 框架下的估计标的对齐

若预先设定的估计标的针对治疗中止采用治疗策略，则中止后的相关结局仍属于科学问题的一部分。数据收集必须保持在受试者的许可范围之内。在记录中应明确区分停止治疗、停止特定随访以及撤回对进一步数据收集的许可 [26] [2]。

如果状态错误阻碍了该估计标的所需结局的收集，将导致数据缺失，并可能削弱推断效力或精密度。其后果取决于估计标的、缺失模式以及分析假设。E9(R1) 第 A.3.2、A.4 和 A.5 节将伴随事件策略与估计以及敏感性分析联系起来；缺失的观测值并不都意味着信息性删失。需求审查应追踪治疗中止后预期收集哪些结局，以及统计计划如何处理无法获取的观测值 [26]。

针对互联系统的建议控制措施

按权威源与故障处理对比架构

三种实用的模式分别为集成套件、专用系统的互联组合以及受控的电子/纸质混合模式。架构决策应明确权威记录、中心访问权限、知情同意评估的归属、更新时机、数据核对以及系统宕机行为。EMA 的计算机化系统指南提供了相关的数据治理考量；下列模式为建议的设计方案，而非监管机构强制要求的拓扑结构 [6] [22]。

集成套件可以减少接口，但团队仍需证明哪个模块保存着获批的文件与决定。统一的品牌标识或登录界面不足以证明存在共享数据库、即时事件传递或知情同意至发药的联动功能。对角色、表单或文件版本的变更均需经过受控的实施与测试。在整个相关生命周期内，中心应保留履行其职责所需的访问权限和记录。

在相互连接的专业系统中，应明确为每项事实分配权威归属。知情同意存储库可保存已签署的文件，中心记录可确立适用性，而独立的耗材供应系统可依据获授权状态采取行动。拟议的接口应将受试者的决定、文件版本、语言、签署人角色和实际执行时间与消息的传输时间区分开来。团队应确定如何检测和核对重复、缺失、延迟和失序的消息。这些是需要进行测试的实施选择，而非任何特定 API 已具备这些功能的证据 [6]。

在纸质/电子混合模式中，已签署的文件原件及其相应副本应始终与受试者及获批版本保持关联。协调员录入的已获得知情同意记录，应明确核实依据和获授权人员。任何额外的核实和记录流转流程均应遵循临床试验的风险评估、规程和保密需求。保密性和研究者控制权需要特别关注 [5] [6]。

EClinCloud 公开阐述了 EDC 及其他临床模块、API 支持和相关数据控制措施。这为在实施评估中考虑该平台提供了支持。具体的 eConsent、由 eTMF 触发的受试者锁定、共享数据库行为以及任何声称的改进，均需要针对预期用途提供各自限定范围的证据和验证。采购决策应索取实际集成与职责的证据，而非从相邻模块推断功能 [27]。

将执行权限与记录权限分离

拟议的决策服务可返回针对特定活动的状态：已授权、待审查或暂停，同时提供所依据的决定及责任人。针对可选活检的暂停应能够与针对随机化的暂停区分开来。该状态还应将未经验证的同步状态与经核实缺少所需知情同意的情况区分开来。在受影响的研究行动推进之前，临床审查应解决不确定的授权问题。

数据录入具有不同的目的。应保留获授权人员按照适用要求记录不良事件、伴随治疗、既往医疗操作、方案偏离以及安全性随访的能力。该记录权限并非执行新研究操作的权限。紧急揭盲同样需要其自身的医学主导流程和访问控制；知情同意状态标记不适于替代该流程 [2] [6]。

对于面向患者的提示，应评估特定数据的收集和联系是否仍然获得授权。一并禁用所有日志的通用开关可能会取消已约定的安全性随访；而维持所有提示的开关则可能会忽视受试者的退出。经批准的针对特定受试者的计划应确定哪些提示继续进行、谁有权修改该计划以及记录哪些内容。系统应保留先前的状态和决策历史记录，而不是静默替换它们。

升级系统中断处理，而非虚构紧急豁免

系统中断应急预案应将已有效知情同意的证据与尚未发生的知情同意区分开来。如果受试者完成了获授权的线下流程，工作人员可以核实该证据并遵循经批准的应急规程。核对应保留实际知情同意时间、传输时间以及核实人员的操作记录。同步延迟应保持清晰可见，而不是通过倒填上传时间来加以修正 [6] [22]。

如果缺少所需的知情同意，软件覆盖并不能提供继续执行的法定授权。必要的医疗护理、紧急危险消除以及紧急研究例外情况，必须在其各自的法律和临床条件下进行评估。例如，美国 50.23 和 50.24 具有各自不同的要求，而 CTR 第 35 条也有其自身的紧急状况规定。根据实际风险和适用的报告职责设定运营响应目标，并上报给责任研究者和申办方 [3] [4]。

IRB 批准失效是另一种截然不同的事件。试验团队应遵循 FDA 的适用指导原则以及 IRB 关于暂停、入组以及为了受试者利益所需的任何继续治疗的指示。系统应支持实际记录在案的决定和必要的医疗护理，而不是仅仅因为某人此前已入组，就自动允许所有正在进行的给药或随访。跟踪该决定、受影响的活动、沟通、纠正措施及任何所需的报告 [28] [10]。

审计实际事件以及记录时间戳

拟议的审计记录将获批文件和研究中心适用性与受试者的知情同意讨论及签署关联起来，进而与需要该知情同意的任何活动相关联。将实际签署和操作时间与上传、数据录入及同步时间分开记录。保留时区以及重构时间中的任何不确定性。延迟上传与延迟知情同意属于不同的情况，需要不同的证据 [18] [6]。

先后顺序还取决于具体活动。可选的筛选可能具有独立的知情同意；发药可以先于后续操作执行；经批准的紧急研究例外情况具备特定的法定条件。单一的时间戳比较需要结合活动和授权背景。审查人员应明确是哪项授权涵盖了该事件、哪份文件在该中心生效，以及实际发生了什么 [1] [3] [4]。

对于欧盟，第 52 条根据其对受试者安全和权利或数据可靠性与稳健性产生重大影响的可能性，对严重违规进行了定义。申办方在获悉严重违规后，必须在七日内且不得无故拖延地通过门户系统进行通报。时间差异需要对照该门槛进行调查；其本身既不能证明构成严重违规，也不能作为免除严重违规的理由。应记录评估情况及任何所需的报告，而不是仅凭所涉及的分钟数就一概归类为“轻微” [4]。

通过具体场景测试决策

以下假定场景为拟议的验收测试用例。它们描述了已配置工作流程的预期行为，未对现有供应商功能或观察到的客户事件作出任何声明。

已签署文件延迟上传。 受试者通过获授权的线下流程签署适用的获批表格。在根据应急预案推进受影响的操作之前，工作人员核实该记录。恢复连接后，系统保留实际签署时间和较晚的接收时间，检测任何重复传输并记录核对情况。审查人员可以调取该文件、核实依据及活动决策，而无需将上传延迟解读为迟延知情同意的证据 [6]。

紧急安全性通报在下一次活动前送达。 医学团队评估紧急保护措施、受影响的受试者、所需通知以及经批准的沟通/重新知情同意计划。工作流程记录联系尝试、受试者的决定以及任何针对特定活动的暂停。对于无法取得联系的受试者，应进行上报升级，而非自动记录为已知情。已收到通知也与知情讨论或签署截然不同。继续进行研究需要其实际授权；必要的医学评估和安全性记录仍然可用 [1] [2] [4]。

受试者在两次访视之间达到相关的知情同意能力门槛。 研究中心确定适用规则和日期，准备获准开展的讨论，并检查期间的研究活动。如果在后续访视之前未开展任何研究活动，经批准的计划可在下一次活动之前解决知情同意问题。如果确实提前开展了活动，团队届时必须具备所需的知情同意或其他合法依据。系统应显示未解决的能力/日期疑问以及临床决策者，并根据适用流程确定所需的时间节点 [1] [4]。

停止治疗但同意进行记录随访。 协调员将停止治疗与退出研究分开记录，并记录商定的调阅记录与联系范围。治疗工作流程相应更新。后续随访数据的收集仅限于该范围及适用的处理依据之内。估算目标策略可以解释为何这些数据至关重要，但继续收集仍需要适用的许可和处理依据 [17] [26]。

确保交接过程可审查

在发布前，与临床运营、研究者/研究中心、数据管理、质量保证以及相关的隐私/安全职能部门一起全面演练实际配置的工作流程。明确由谁批准对受试者产生影响的决定、由谁维护文件的适用性、由谁处理异常情况以及由谁核实数据核对结果。验收依据应立足于预期的试验流程和风险，并涵盖经批准计划中所包含的活动和决策。

有价值的证据包括经批准的决策记录、具有代表性的文件版本、角色权限、接口映射、延迟和重复的测试结果、停机中断应急演练以及可追溯的决策变更历史。同时应评估面向受试者流程的可及性以及副本交付情况。关键在于证明获授权人员能够确定某人同意了什么，并在系统之间出现不一致时采取正确的行动 [5] [6] [22]。

ICH M11 规范了临床试验方案的结构与交换。FDA 对 E6(R3) 的采纳与 ICH 的基础指导原则也需要按文件和状态加以区分。团队可将结构化的方案信息作为其审查的输入，同时保留针对受试者影响及适用知情同意材料的人工决策 [29] [30]。

FDA 检查观察项所揭示的知情同意文件记录情况

FDA BIMO Form 483 数据集包含 2,264 行汇总引用项，涵盖 FY2006–FY2025 期间总计 11,746 次单项引用频次。FDA 指出，这些电子表格来自其电子检查工具，不包含人工填报的 Form 483，且并非检查观察项的详尽清单。[31]。

分析归类的知情同意类别在FY2006–FY2025期间的频数累计为1,101，在FY2020–FY2025期间为113。IRB类别则分别累计为2,840和182。这些数据遵循有序分类器，该分类器同时使用CFR引用和描述性术语。图表展示了它们在FY2010–FY2025期间的年度频数 [31]。

独立的FDA FY2024 IRB观察项报告集显示，在96次检查中报告了17份Form 483，而其临床研究者报告集则显示在692次检查中报告了156份。后者描述了312.60和312.62(b)主题下的ICF子主题，但未发布单独的Part 50计数。请将各个报告集涉及的检查和Form 483总体与最终分类指标及二十年频数总和区分开来 [32] [33]。

频数总和涉及公开的观察项汇总。它们既未指明所使用的技术，也未指明具体的方案修订缺陷。FDA的初始观察项与最终检查分类也是不同的衡量指标。这些计数可以指引质量团队关注所引用的条款；评估试验中心的实际流程则需要查阅原始记录 [31] [34]。

第二个可视化图表在各选定条款间保持了 FY2020–FY2025 期间的一致性。含有 22 项观察项的 50.27(a) 行涉及批准/签署/日期文件记录；另有五项观察项涉及副本。选定的三行 50.20 总计为 27。此项对比描述的是提取与报告行，而非软件缺陷排名或受检中心的分母 [31] [3]。

数据来源与解读

FDA BIMO 数据提取采用了上文所述的电子工具覆盖范围。第一张图表使用了有序文本/CFR 分类器的知情同意与 IRB 类别；这些是分析所分配的分组，而非官方的技术故障分类法。第二张图表展示了选定的 FY2020–FY2025 条款，且保持了报告范围的一致性。年度频次缺乏检查分母，无法确立知情同意质量的变化或任何软件的作用效果。独立的 FY2024 观察项演示文稿报告了各自的检查与 Form 483 总体 [31] [34] [33] [32]。

AACT 2026 年 8 月快照包含 596,685 项研究和 595,704 行入选资格数据。第三个可视化图表对这些行中的儿童/成人/老年人标识进行了归类。另有 981 项研究没有入选资格行。各标识描述的是计划的入选资格，区别于已入组人群、行为能力评估或知情同意事件 [11]。

第四个可视化图表统计了未完成表中的记录，通过有序的首次匹配流程按不区分大小写的原因表达式进行分类。受试者/知情同意组包括“受试者撤回”、“撤回知情同意”、“知情同意已撤回”、“受试者要求”、“患者决定”或“拒绝”。其他组使用其声明的原因术语；本分析将部分疗效/疾病进展及行政原因归为一组。这些标签属于分析性的简略表述。一行可汇总多名受试者，且各阶段可能重叠；无论是行数还是报告的受试者人数总和，都无法确定撤回知情同意的去重人数。记录计数可指导源数据层面的随访跟进，但无法提供临床因果关系排序 [11]。

从方案修改决策到可靠的工作流程

切实有效的交接是一项与相关活动及中心挂钩的、关于受试者影响的明确决策。它应当指明哪些新信息至关重要、由谁接收、需要哪些文件记录、何时需要以及由谁解决不确定性。只有在记录权威性与异常处理机制明确的前提下，系统才能保留并执行该决策。

知情同意审查、临床安全性判断和数据文件记录各自保有其独立的目标。经过检验的工作流程能让研究者找到依据，尊重受试者的选择，并在系统中断、行为能力改变或退出试验导致计划发生改变时留下可复核的历史记录。

来源

1. 美国食品药品监督管理局（FDA），《知情同意：机构审查委员会、临床研究者与申办方指南》（2023 年 8 月）

2. 国际人用药品注册技术协调会（ICH），《药物临床试验质量管理规范指南 ICH E6(R3) 第 4 阶段最终指南》（2025 年 1 月）

3. 美国国家档案和记录管理局（NARA / eCFR），《联邦法规电子版》：第 21 篇第 50 部分——受试者保护

4. 欧洲议会和欧洲联盟理事会，《关于人用药品临床试验的 Regulation (EU) No 536/2014》（EU CTR）

5. 美国食品药品监督管理局（FDA）与人类研究保护局（OHRP），《临床研究中电子知情同意的使用——问答：机构审查委员会、研究者与申办方指南》（2016 年 12 月）

6. 欧洲药品管理局（EMA）GCP 检查员工作组，《临床试验中计算机化系统与电子数据指南》（EMA/INS/GCP/112288/2023）

7. De Sutter E, Zaçe D, Boccia S, et al.，《生物医学研究中电子知情同意的实施与利益相关方视角：系统评价》，Journal of Medical Internet Research，2020; 22(10):e19129 (PMID: 33030440)

8. Getz KA, Stergiopoulos S, Short M, et al.，《方案修订对临床试验执行与成本的影响》，Therapeutic Innovation & Regulatory Science，2016; 50(4):436–441 (PMID: 30227022)

9. 美国食品药品监督管理局（FDA），《机构审查委员会常见问题——机构审查委员会与临床研究者指南》（2025 年 2 月）

10. 美国国家档案和记录管理局（NARA / eCFR），《联邦法规电子版》：第 21 篇第 56 部分——机构审查委员会

11. ClinicalTrials.gov 汇总分析（AACT）数据库，完整关系型快照（2026 年 8 月）

12. 欧洲药品管理局（EMA），临床试验信息系统（CTIS）公共门户

13. NMPA及发布机构，《药物临床试验质量管理规范》，2026年第50号公告，官方全文附件，自2026年9月1日起施行——第27条、第49条、第51条和第53条（Word文档）.

14. 美国食品药品监督管理局（FDA）与人用药品技术要求国际协调理事会（ICH），ICH E21 在临床试验中纳入孕妇和哺乳期女性——行业指南草案（2025年7月）

15. ICH. E21专家工作组工作计划，封面日期为2026年2月23日. 第3阶段工作与预期未来里程碑；时间表并不等同于采纳。

16. EMA. ICH E21 在临床试验中纳入孕妇和哺乳期人群. 区域发布状态：草案，公众咨询已截止。

17. 欧洲数据保护委员会（EDPB），关于《临床试验条例》与《通用数据保护条例》相互作用的第3/2019号意见书（2019年）

18. 美国国家档案和记录管理局（NARA / eCFR），电子联邦法规通则：第21篇第11部分——电子记录；电子签名

19. 欧盟委员会、药品管理局局长组织（HMA）与欧洲药品管理局（EMA），ACT EU 临床试验去中心化要素建议文件（2025年10月）

20. 英国卫生研究署（HRA）与英国药品和保健品管理局（MHRA），关于采用电子方式获取知情同意的联合声明

21. NMPA食品药品审核查验中心（CFDI），关于发布修订版《药物临床试验质量管理规范》的公告（废止2020年第57号公告，自2026年9月1日起施行）

22. 美国FDA，临床研究中的电子系统、电子记录与电子签名：问答，最终指南，2024年10月

23. MHRA. 临床试验法规过渡安排. 更新于2026年7月15日；修改递交过渡。

24. HRA. 英国全研究治理标准：受试者风险. 更新于2026年4月28日；电子知情同意/签名。

25. HRA. 低干预 CTIMPs 中获取与证实知情同意的简化安排. 更新于2026年4月28日。

26. 人用药品技术要求国际协调理事会（ICH），ICH E9(R1)《临床试验的统计学原则》指导原则关于临床试验中评估目标与敏感性分析的补充文件（2019年）

27. EClinCloud，电子数据采集（EDC）与临床解决方案架构概述（2026年）

28. FDA. 临床研究批准后的IRB持续审查，最终指南，2012年2月.

29. 美国食品药品监督管理局（FDA），ICH E6(R3) 药物临床试验质量管理规范（GCP）行业最终指南（2025年9月）

30. 人用药品技术要求国际协调理事会（ICH），ICH M11 临床电子结构化协调方案（CeSHarP）第4阶段最终指导原则（2025年11月）

31. 美国食品药品监督管理局（FDA），检查观察项：生物研究监测（BIMO）FDA 483表格数据集（FY2006–FY2025）

32. 美国食品药品监督管理局（FDA），FY2024机构审查委员会（IRB）FDA 483观察项趋势演示文稿

33. 美国食品药品监督管理局（FDA），FY2024临床研究者FDA 483观察项趋势演示文稿

34. 美国食品药品监督管理局（FDA），生物研究监测（BIMO）检查指标索引